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第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药 直接作用直接作用受体受体 间接作用间接作用（AChEAChE抑制剂抑制剂 ）MM、N N激动药激动药 乙酰胆碱乙酰胆碱 M M 激动药激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱 N N 激动药激动药 烟碱烟碱 易逆性易逆性 新斯的明新斯的明 难逆性难逆性 有机磷酸酯有机磷酸酯 第六章 胆碱受体激动药和 作用于胆碱酯酶药 第一节 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 （一）胆碱酯类（一）胆碱酯类(M、N受体激动药）受体激动药）乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)来源来源 1.内源性：内源性：AchAch为胆碱能神经递质。为胆碱能神经递质。2.人工合成：人工合成：药用的药用的AchAch为人工合成品。为人工合成品。AchAch脂溶脂溶性差，口服不易吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠性差，口服不易吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的道的AchAch易在易在AchEAchE的作用下迅速水解失效，只有当大的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。剂量静脉注射时才能出现药理作用。由于由于AchAch在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。值。AchAch主要作为药理学研究的工具药。主要作为药理学研究的工具药。药理作用药理作用 其它胆碱酯类 卡巴胆碱卡巴胆碱(carbachol)药理作用与药理作用与Ach相似，但不易被相似，但不易被AchE水解，水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。局部滴眼以治疗青光眼。醋甲胆碱醋甲胆碱(methacholine)药理作用与药理作用与Ach相似相似,可被可被AchE水解，但水解水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。贝胆碱贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）氯贝胆碱）药理作用与药理作用与Ach相似相似,不易被不易被AchE水水解。对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用解。对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。胀气，尿潴留，胃张力减退症等。其它胆碱酯类 醋甲胆碱口腔粘膜干燥症 卡巴胆碱腹气胀、尿潴留、青光眼 贝胆碱腹气胀、胃动力缺乏症、尿潴留尿潴留 二、M胆碱受体激动药 二、M胆碱受体激动药【药理作用及机制药理作用及机制】直接激动直接激动M受体，产生受体，产生M样作用，对眼和腺体作样作用，对眼和腺体作用极为明显。用极为明显。1、眼：、眼：(1)缩小瞳孔：兴奋缩小瞳孔：兴奋M受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。缩小。(2)降低眼内压：虹膜拉向中央，前房间隙扩大，降低眼内压：虹膜拉向中央，前房间隙扩大，房水流通。房水流通。(3)调节痉挛：视远物模糊，视近物清晰。调节痉挛：视远物模糊，视近物清晰。2、腺体：毛果芸香碱吸收后激动腺体的、腺体：毛果芸香碱吸收后激动腺体的M受体，使受体，使分泌增加，尤以汗腺和唾液腺最为明显。分泌增加，尤以汗腺和唾液腺最为明显。环状肌（胆碱环状肌（胆碱能神经支配）能神经支配）辐射肌（去甲肾辐射肌（去甲肾上腺素能神经支上腺素能神经支配）配）1对对 眼的影响眼的影响 （1）缩瞳）缩瞳：兴奋瞳孔虹膜括约肌上的兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。角膜角膜 后房后房 虹膜收缩虹膜收缩 不良反应不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。状。可用阿托品对抗。二、二、N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 烟碱烟碱(Nicotine,尼古丁）尼古丁）烟碱是烟叶烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。中的主要成分。国产晒烟中含烟碱国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟，经加工制成烤烟后含烟碱后含烟碱12%。毒性作用毒性作用 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个一支烟卷约含半个致死量的烟碱致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟含烟碱，一支雪茄烟含烟碱量量100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排在体内破坏，少部分以原形从肾排出。出。药理作用药理作用 小剂量兴奋小剂量兴奋,大剂量抑制。大剂量抑制。1、对、对N1受体兴奋。受体兴奋。2、对、对N2受体兴奋。受体兴奋。3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。病等。第二节：胆碱酯酶抑制剂 能与AChE牢固结合，使AChE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的ACh 增多或堆积，产生拟胆碱作用，分为两类。易逆性抗ChE药：抑制作用是可逆的 代表药：毒扁豆碱、新斯的明等。难逆性抗ChE药：结合不易水解，酶活性难 以恢复 代表药：有机磷酸酯类。常用易逆性抗常用易逆性抗AChEAChE药药 新斯的明（新斯的明（neostigmineneostigmine）新斯的明：是人工合成品，又称间接作用拟胆碱药，具有 季铵基团，口服吸收少而不规则。一般口服剂量15-30mg，为皮下注射量0.5-2mg的10倍以上。机制：主要抑制ChE。本品选择性高选择性高 对骨骼肌作用最强 对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强 对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱 作用特点作用特点 （1）重症肌无力。兴奋骨骼肌抑制AChE，使ACh。促进胆碱能神经释放ACh。直接兴奋骨骼肌。（2）手术后腹气胀及尿潴留。兴奋胃肠，膀胱兴奋胃肠，膀胱平滑肌平滑肌 （3）阵发性室上性心动过速。（4）肌松药的解毒。如筒箭毒碱。如筒箭毒碱。临床应用及机制临床应用及机制【不良反应不良反应】过量时可引起“胆碱能危象”，表现为恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹，其中M样作用可用阿托品对抗。【禁忌禁忌】禁用于禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗死等患者。毒扁豆碱 毒扁豆碱physostigmine（依色林，eserine）：本品结构属叔胺类化合物，易被粘膜吸收，吸收后作用的选择性很低，毒性大。易通过血脑屏障，对中枢小剂量兴奋、大剂量抑制。临床主要为局部应用治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大。二、难逆性胆碱酯酶抑制剂 有机磷酸酯类有机磷酸酯类 有机磷酸酯类（organophosphates）：主要为农业及环境杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、马拉硫磷（malathion）、对硫磷（parathion）、内吸磷（syspox）等。有些剧毒类如沙林（sarin）、梭曼（soman）可用作神经毒气。中毒途径：有机磷酸酯类脂容性高，易挥发，可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收。吸收后可分布全身，以肝脏含量最高。中毒症状：一般依中毒程度可分为轻中重度中毒。轻度中毒表现为M样症状；中度中毒表现为M与N样症状；重度中毒表现为M及N样症状伴CNS症状。中毒机制：P+ChE磷酰化ChE（不易水解）Ach 中毒症状 中毒数中毒数h.酶“老化”酶“老化”,难复活难复活.一旦中毒一旦中毒,迅速抢救迅速抢救.急性中毒表现急性中毒表现 急性中毒的解救原则：急性中毒的解救原则：清除毒物，避免继续吸入：清除毒物，避免继续吸入：清洗皮肤、洗胃清洗皮肤、洗胃 敌百虫口服者不能用碱性液洗胃敌百虫口服者不能用碱性液洗胃 对症治疗：对症治疗：减轻中毒症状减轻中毒症状:吸氧、人工呼吸、补液等。吸氧、人工呼吸、补液等。早期、反复给予阿托品：早期、反复给予阿托品：达轻度阿托品化，但不能解除达轻度阿托品化，但不能解除N N样症状。样症状。对因治疗对因治疗：使用：使用AChEAChE复活药如复活药如碘解磷定、氯解磷定碘解磷定、氯解磷定 碘解磷定碘解磷定 解毒机制：磷酰化AChE+碘解磷定磷酰化碘解磷定+AChE（复活）；有机磷酸酯类+碘解磷定磷酰化碘解磷定（无毒物）迅速控制肌颤；对植物神经，中枢系统症状有一定改善；不能对抗大量堆积的Ach所致的M样作用。疗效：对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷疗效好；对敌百虫，敌敌畏疗稍差；对乐果无效。氯解磷定：副作用小，临床常用。