6第六章-胆碱受体激动药-抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药.ppt

1 第六章第六章 拟副交感神经药拟副交感神经药 （parasympathomimeticsparasympathomimetics）苏州大学医学部药学院苏州大学医学部药学院 钱培刚钱培刚 3 AcCoA AcCoA 胆碱胆碱 ChAcChAc CoACoA AChACh NRNRMRMR空囊泡空囊泡图 胆碱能神经末梢递质合成、贮存、图 胆碱能神经末梢递质合成、贮存、释放、代谢及药物作用示意图 释放、代谢及药物作用示意图AcCoA:乙酰辅酶A,ChAc:胆碱乙酰化酶AcCoA:乙酰辅酶A,ChAc:胆碱乙酰化酶AChE:乙酰胆碱酯酶 ACh:乙酰胆碱AChE:乙酰胆碱酯酶 ACh:乙酰胆碱MR:毒 碱型受体 NR:烟碱型受体MR:毒 碱型受体 NR:烟碱型受体AChACh AChACh AChEAChE 胆碱胆碱+乙酸乙酸 4 拟胆碱药分类 胆碱受体激动药（胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists，直接拟胆直接拟胆碱药碱药,direct-acting cholinomimetic drugs）M、N受体激动药受体激动药 M受体激动药受体激动药 N受体激动药受体激动药 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药（间接拟胆碱药间接拟胆碱药,胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂，cholinesterase inhibitors）可逆性可逆性 难逆性难逆性 5 M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药:临床药物临床药物 较多，具有较好的临床实用较多，具有较好的临床实用 价值。价值。胆碱受体激动药胆碱受体激动药 N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药:主要有尼主要有尼 古丁，对古丁，对 N Nn n、N Nm m受体均有激动受体均有激动 作用，无实用价值，仅具有作用，无实用价值，仅具有 毒理学上的意义。毒理学上的意义。分类：分类：6 拟胆碱酯类 生物碱类 第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 ACh ACh M N M N 分类分类 1.M,N ACh,2.M 3.N ()8 乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)化学结构：季铵碱类化学结构：季铵碱类 内源性：内源性：ACh为胆碱能神经递质。为胆碱能神经递质。人工合成：药用的人工合成：药用的ACh为人工合成品。为人工合成品。由于由于ACh在体内作用广泛，选择性差，无临床在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。实用价值。主要作为药理学研究的工具药。主要作为药理学研究的工具药。胆碱酯类(M、N受体激动药）9 药理作用 1.心血管系统心血管系统 三负三负 血管扩张血管扩张 以前的认识：以前的认识：NO是一种大气污染物，是吸烟、汽车尾气及垃是一种大气污染物，是吸烟、汽车尾气及垃圾燃烧等释放出的有害气体，可破坏臭氧层导致酸圾燃烧等释放出的有害气体，可破坏臭氧层导致酸雨、甚至致癌，它还曾作为化学毒剂应用于战争。雨、甚至致癌，它还曾作为化学毒剂应用于战争。一氧化氮是什么？一氧化氮是什么？一氧化氮是什么？一氧化氮是什么？现在的认识：现在的认识：NO是机体内一种作用广泛而性质独特的信号分子，是机体内一种作用广泛而性质独特的信号分子，在神经细胞间的信息交流与传递、血压恒定的维持、免在神经细胞间的信息交流与传递、血压恒定的维持、免疫系统的宿主防御反应中等方面，都起着十分重要的作疫系统的宿主防御反应中等方面，都起着十分重要的作用，并参与机体多种疾病的发生和发展过程。用，并参与机体多种疾病的发生和发展过程。反差之大让人大跌眼镜！FERID MURAD LOUIS J.IGNARRO ROBERT F.FURCHGOTT 98 年以后年以后 一九九八年诺贝尔生理学或医学奖一九九八年诺贝尔生理学或医学奖 一氧化氮是如何作为一种信号分子而发挥作用的一氧化氮是如何作为一种信号分子而发挥作用的 一切因缘来自于一个“错误”！一切因缘来自于一个“错误”！1953 年年Furchgott经体外实验证明乙酰胆碱促进螺旋血管条收缩 25年后，1978 年技术员Davidson在体外的药物测试时，发现乙酰胆碱会使血管平滑肌舒张 Furchgott发现血管收缩是因为在血管处理过程中将血管内皮破坏造成的。当血管内皮完好无损时，乙酰胆碱只能扩张血管。其后，经过一系列简单精妙的实验，其后，经过一系列简单精妙的实验，Furchgott、Murad 和和 Ignarro验证了验证了NO的作用。的作用。1985年，年，Michael Marletta发现巨噬细胞能释放发现巨噬细胞能释放NO，有助于提高巨噬细胞的吞噬能力。，有助于提高巨噬细胞的吞噬能力。1988年，英国利物浦大学的加思韦特（年，英国利物浦大学的加思韦特（John Garthwaite）发现，谷氨酸能刺激神经细胞释放）发现，谷氨酸能刺激神经细胞释放NO。1987年，犹他大学的希布斯（年，犹他大学的希布斯（John Hibbs）发现）发现巨噬细胞可将巨噬细胞可将L一精氨酸转化为一精氨酸转化为NO2和和NO3。1990年，布雷特（年，布雷特（David Bredt）和斯奈德）和斯奈德（Solomon Snyder）发现一氧化氮合成酶）发现一氧化氮合成酶（NOS）。）。心血管领域的巨大进展：心血管领域的巨大进展：内皮生物学内皮生物学 内皮生物学杂志内皮生物学杂志应运而生应运而生 几十种几十种NO工具药被研制开发工具药被研制开发“伟哥（“伟哥（viagra）”等基于）”等基于NO机理研制的药物机理研制的药物 NO的启示的启示 NO的启示的启示 Idea是科学研究的首要因素。是科学研究的首要因素。尊重实验结果，让实验说话。尊重实验结果，让实验说话。活跃、竞争的学术思想是独创精神活跃、竞争的学术思想是独创精神不可缺少的土壤不可缺少的土壤 “自辱自辱+唾面自干”唾面自干”Furchgott 和和“懒笨阿甘”“懒笨阿甘”Davidson的故事的故事 1953 年年Furchgott经体外实验证明乙酰胆碱促进螺旋血管条收缩。25年后，1978 年技术员Davidson在体外的药物测试时，发现乙酰胆碱会使血管平滑肌舒张。Furchgott发现血管收缩是因为在血管处理过程中将血管内皮破坏造成的。当血管内皮完好无损时，乙酰胆碱只能扩张血管。NO的启示的启示 Just Say NO 勇于向权威勇于向权威Say NO，向事实向事实Say YES.23 2.胃肠道胃肠道 3.泌尿道泌尿道 4.其他其他 腺体腺体 眼眼 神经节和骨骼肌神经节和骨骼肌 中枢中枢 支气管支气管 药理作用 口诀：肌肉腺体眼兴奋，心脏血管是例外口诀：肌肉腺体眼兴奋，心脏血管是例外 1.血管血管扩张 2.肌肉肌肉 心脏（三负），平滑肌（兴奋，上支气管、中胃肠、下泌尿道）、骨骼肌（兴奋）3.腺体腺体兴奋（分泌增加）4.眼眼兴奋（瞳孔收缩，近视）口诀：肌肉腺体眼兴奋，心脏血管是例外口诀：肌肉腺体眼兴奋，心脏血管是例外 药物药物 对对AChE 阿托品阿托品 M样作用样作用 N样作用样作用 敏感性敏感性 拮抗作用拮抗作用 心血管心血管 胃肠道胃肠道 膀胱膀胱 眼眼 ACh +卡巴胆碱卡巴胆碱 -+醋甲胆碱醋甲胆碱 +贝胆碱贝胆碱 -+-胆碱脂类药物药理特性比较胆碱脂类药物药理特性比较 卡巴胆碱卡巴胆碱(carbachol)目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。醋甲胆碱醋甲胆碱(methacholine)对心血管系统作用明显，副作用多。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。临床主要用于口腔粘膜干燥。贝胆碱贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）氯贝胆碱）对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。27 毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine,(pilocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品)药理作用药理作用 作用机制：选择性作用机制：选择性(直接直接)激动激动M受体，受体，产生产生M样作用。样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。对心血管的影响小。生物碱类(M受体激动药)28 药理作用 1 眼眼 缩瞳：缩瞳：降低眼内压降低眼内压:调节痉挛：调节痉挛：29 动画动画30 房水产生及回流房水产生及回流 31 32 33 34 2.对腺体作用对腺体作用 明显增加明显增加汗腺、唾液腺汗腺、唾液腺的分泌。的分泌。泪腺，胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加泪腺，胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加 药理作用 35 临床应用 1.青光眼青光眼 毛果芸香碱是青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。透性好。青光眼青光眼 开角型开角型(慢性单纯性青光眼慢性单纯性青光眼)主要是小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化主要是小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压生高。，阻碍了房水循环，引起眼内压生高。闭角型闭角型(急、慢性充血性青光眼急、慢性充血性青光眼)患者虹膜角膜角狭窄，阻碍房水回流，引起患者虹膜角膜角狭窄，阻碍房水回流，引起眼内压生高。眼内压生高。36 2.虹膜炎虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连 3.其他其他 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。口腔干燥。抗胆碱药阿托品中毒解救抗胆碱药阿托品中毒解救 临床应用 37 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。阿托品对抗。注意注意 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液经鼻腔吸收产滴眼时应压迫眼内眦，防止药液经鼻腔吸收产生副作用。（生副作用。（M样作用：出汗，唾液分泌等）样作用：出汗，唾液分泌等）不良反应不良反应 38 M胆碱受体激动药 毛果芸香碱（pilocapine，匹鲁卡品）作用作用 对眼的作用对眼的作用 缩瞳缩瞳 降眼压降眼压 调节痉挛调节痉挛 促进腺体分泌促进腺体分泌 唾液腺唾液腺、汗腺汗腺 用途用途 青光眼青光眼 开角型开角型 闭角型闭角型 虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎 （与扩瞳药交替与扩瞳药交替）口腔干燥口腔干燥 39 毒毒 蕈蕈 碱碱(muscarine)经典的经典的M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 我国所见的毒蕈碱有百余种我国所见的毒蕈碱有百余种,所含的毒素不所含的毒素不同同,其中神经毒素如其中神经毒素如:捕蝇蕈和斑蕈毒均为毒捕蝇蕈和斑蕈毒均为毒蕈碱。蕈碱。一些蘑茹中含有较高的毒蕈碱成分，食用一些蘑茹中含有较高的毒蕈碱成分，食用后可出现中毒后可出现中毒 40 第二节 N胆碱受体激动药 41 烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产中的主要成分。国产晒烟中含烟碱晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含，经加工制成烤烟后含烟碱烟碱12%。42 毒性作用毒性作用 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后物相似。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。在体内破坏，少部分以原形从肾排出。烟碱(Nicotine,尼古丁）43 药理作用药理作用 小剂量兴奋小剂量兴奋,大剂量抑制。大剂量抑制。长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。44 长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。45 1、毛果芸香碱降低眼内压的机理是什麽？、毛果芸香碱降低眼内压的机理是什麽？2、何谓调节痉挛？、何谓调节痉挛？3、毛果