NSAID与胃肠道损伤(09版).ppt

非甾体类抗炎药与胃肠损害非甾体类抗炎药与胃肠损害 广东省中医院消化内科 黄穗平 教授 NSAIDNSAID的概念的概念 非甾体抗炎药（NSAID）具有解热、镇痛和抗炎作用，因其甾化学结构上不含有甾体，与肾上腺皮质不同，故称非甾体抗炎药。治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药 OCOCH3 COOH NSAIDNSAID的历史的历史 1853年 法国化学家戈尔哈特提取出乙酸 水杨酸 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售乙酰水杨酸制剂 1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。1971年 科学家范尼（John Vane）提出作用机理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生。并由此荣获诺贝尔奖。1989-1990尼德尔曼博士提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激作出反应，加重炎症。NSAID药物 甲酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛 丙酸类：布洛芬、萘普生 苯乙酸类：双氯芬酸（双氯灭痛）昔康类：吡罗昔康（炎痛喜康）非酸类：尼美舒利 COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布 常用非甾体类抗炎药 分类 商品名 半衰期（h）总剂量(mg/d)用法(次/日)水杨酸类 乙酰 水杨酸 Aspirin 2-3 小剂量 DU）34 出血 3.09 穿孔 5.93 死亡（并发症相关）7.62 Sung et al.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:G58-68 Larkal et al.J Clin Gastroenterol 1989;11:158-62 Graham et al.Ann Intern Med 1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol 2000;119:521-35 NSAID与溃疡出血与溃疡出血 溃疡出血组 无并发症溃疡组 *中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p1 NSAID(170)非诺洛酚钙(41)双氯酚酸(461)奈普生(247)舒林酸(43)优布洛芬(173)消炎痛(180)炎痛喜康(226)氟比洛芬(35)酮洛酸(25)酮洛酚(59)阿司匹林(57)病人数病人数（n）临床明显损害临床明显损害 Geis,et al.J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991 溃疡形成溃疡形成 长期服用长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率病人胃、十二指肠损伤发生率 NSAID胃肠道黏膜损伤的机制 直接作用 胃内酸性环境,非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性),离子化后导致损伤 间接损伤 COX途径：抑制环氧合酶,导致前列腺素合成下降 LO途径：脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经 LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4 TXA2途径：抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集 中山一院消化科 16 NSAID对胃肠道损害的发病机制（一）1.COX途径 NSAID通过抑制环氧化酶（COX）阻断花生四烯酸转化为前列腺素（PGs）而发挥抗炎作用。PGs在保护胃粘膜方面有重要作用，当PGs生物合成受到抑制时，胃粘膜局部血流减少，修复能力下降，粘膜屏障功能减弱，则易诱发粘膜病变或促进溃疡复发，其中以普通阿司匹林最为突出。中山一院消化科 17 NSAID对胃肠道损害的发病机制（二）2.LO途径 由于COX被抑制，脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4可损伤胃粘膜，还可导致胃粘膜区微循环中性粒细胞大量集聚，形成白细胞血栓，造成局部缺血。肽白三烯LTC4,LTD4等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而也产生活性氧，造成粘膜损伤。中山一院消化科 18 NSAID对胃肠道损害的发病机制（三）3.TXA2 NSAID还能通过抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集，使十二指肠原有的溃疡再次出血，还可促使肠道原有病变，如憩室及血管畸形出血。中山一院消化科 19 NSAID对胃肠道损害的发病机制（四）4.直接作用 部分弱有机酸类NSAID在胃酸的低PH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞便解离成离子型。离子型有机酸类不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度，从而使细胞直接受损。如高浓度的水杨酸离子在细胞中集聚产生局部刺激，是造成胃粘膜损伤的重要原因。花生四烯酸花生四烯酸 胃胃 肠道肠道 肾肾 血血 小小 板板 发发 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 细细 胞胞 滑滑 膜膜 细细 胞胞 内内 皮皮 细细 胞胞 传统传统NSAID 前列腺素前列腺素 前列腺素前列腺素 COX-2特异性抑制剂的机理特异性抑制剂的机理 COX-2特异特异性抑制剂性抑制剂 COX-1(基础性基础性)COX-2(诱导性诱导性)*中山一院消化科 21 现有的现有的NSAIDs：发炎发炎、疼痛疼痛 Pain,inflammation 二十四碳烯酸二十四碳烯酸 Arachidonic Acid 环氧化酶环氧化酶Cyclooxygenase 前列腺素前列腺素Prostaglandins 保护胃肠粘膜保护胃肠粘膜 Maintaining integrityof Gl mucosa 维持肾脏、维持肾脏、血小板正常功能血小板正常功能 Maintaining normal kidney And platelet functions 抗炎抗炎 antiinflammatory 镇痛镇痛 analgesic 胃肠粘膜损伤胃肠粘膜损伤 Gl damage 胃脏损害胃脏损害 kidney damage(-)中山一院消化科 22 NSAID损害的系统作用损害的系统作用 NSAID 微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成 中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修复 微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量 自由基增加 粘膜损害 NO 中山一院消化科 23 NSAID损害的局部作用损害的局部作用 胃内pH2.5 非离子化NSAID 离子化NSAID 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散 粘膜损害 NSAID损害的局部作用损害的局部作用 胃内pH十二指肠)肠病？胶原性结肠炎 出血(胃十二指肠)IBD复发 穿孔 中山一院消化科 30 胃肠道不良反应的临床表现(一)1.上消化道：胃最易受侵害，病变主要位于胃窦、幽门前、胃体部。有报道健康人长期服用吲哚美辛，可致胃肠道功能减退，甚至胃粘膜侵蚀性 变性、剥落，严重者可并发出血和穿孔。其它如布洛芬常可致恶心、呕吐，有时可引起胃肠道的隐性出血或大出血。NSAID引起上消化道溃疡的特点是：胃溃疡多于十二指肠溃疡，溃疡常多发，疼痛不明显。中山一院消化科 31 胃肠道不良反应的临床表现(二)2.小肠：NSAID对小肠的损害有NSAID肠病、小肠溃疡、穿孔、狭窄，其中NSAID肠病最为常见，它是一种以肠道慢性失血、蛋白丢失（低蛋白血症）、回肠吸收功能障碍为临床表现的非特异性肠炎。有报道说萘普生对小肠的损伤可达55。在不良反应中，溃疡也是最常出现的损害。中山一院消化科 32 胃肠道不良反应的临床表现(三)3.大肠：NSAID对大肠亦有损害，包括炎症、溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病加重，其中以结肠炎最为常见。其发病机制与NSAID肠病相似，不同之处在于后者与NSAID的肝肠循环无关，细菌的参与可能也是一个主要的因素。有报道保泰松可致直肠炎；长期应用阿司匹林和对乙酰氨基酚合制的栓剂，可发生排便困难和慢性肠梗阻。食道炎 克罗恩病合并穿孔 小肠溃疡 NSAID溃疡的特点溃疡的特点 GUDU 多发性 较大 无痛性 不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状 女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡 男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴血管裸露，给予内镜下止血夹治疗 男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无 任何消化道不适。内镜下发现DU 低剂量阿斯匹灵的安全性 Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53 903例心血管病服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325mg/d)平均随访45个月 41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年 低剂量阿斯匹灵的安全性 研究阿斯匹灵10mg、81mg及325mg/d的安全性 所有患者胃黏膜PG水平比基线降低40%发现3例GU,其中1例为10mg组 81mg及325mg组十二指肠黏膜PG也降低40%并可见黏膜损伤 Cryer B,et al.Gastroenterol 1999;117:17-25 超低剂量的阿斯匹灵也不安全 COX2抑制剂的问世 降低了NSAID相关性不良事件了吗?相对胃肠道副反应减少,但绝对数却上升 老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人 Mamdani M,et al.BMJ 2004;328:1415-6 塞来昔布与传统塞来昔布与传统NSAID对比对比 对健康志愿者胃粘膜的损伤对健康志愿者胃粘膜的损伤 人数人数 79名名 分组分组 塞来昔布塞来昔布/布洛芬布洛芬 布洛芬布洛芬/塞来昔布塞来昔布 萘普生萘普生/安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂/萘普生萘普生 疗程疗程 短程短程 结果结果 20幽门螺杆菌（）幽门螺杆菌（）粘膜溃疡率：粘膜溃疡率：塞来昔布塞来昔布 2.6 布洛芬布洛芬 17.9 （P0.0056）交叉交叉RCT的内窥镜结果的内窥镜结果 Clin Gastroenterol Hepatol.2004 Apr;2(4):290-5 研究一研究一 特异性COX-2抑制剂安全吗?287例PU出血病人,先治愈溃疡及根除HP,观察六个月 4.94.96.46.40 01 12 23 34 45 56 67 7再出血率再出血率colecoxib200mgbidcolecoxib200mgbiddiclofenac+omepradiclofenac+omeprazolezoleP0.05 Chan FK,et al N Engl J Med 2002;347:2104-10 特异性COX-2抑制剂安全吗?222例病人在观察期末行内镜检查 242432320 05 5101015152020252530303535溃疡复发率溃疡复发率colecoxib200mgbidcolecoxib200mgbiddiclofenac+omeprazdiclofenac+omeprazoleole Chan FK,et al.Gastroenterology 2004;127:1038-43 NSAID相关性溃疡的治疗 NSAID溃疡的治疗溃疡的治疗 如可以停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 如不能停用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长 检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗 Treatment of NSAID-associated gastric ulcer:effect of stopping or continuing NSAID 0 0100100All patients on ranitidine 150mg bid Cumulative healing rate(%)71 95 100 54*63 79 NSAID stopped(n=47)NSAID continued(n=37)Weeks of treatment *P=0.004*P=0.001 Lancaster Smith et al.1991;32:25