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第九章第九章 儿科合理用药儿科合理用药 根据儿童的解剖和生理特点进行分期根据儿童的解剖和生理特点进行分期 新生儿：系指胎儿从出生至生后新生儿：系指胎儿从出生至生后28d的小儿。的小儿。婴儿期：又称乳儿期，自胎儿娩出至婴儿期：又称乳儿期，自胎儿娩出至1周岁。周岁。幼儿期：幼儿期：1周岁至满周岁至满3周岁之前。周岁之前。学龄前期：自学龄前期：自3周岁至周岁至6-7岁入小学前。岁入小学前。学龄期：学龄期：自自6-7岁至青春期前（男岁至青春期前（男13-14岁，岁，女女11-12岁）。岁）。青春期：又称少年期，为儿童过渡到成年的青春期：又称少年期，为儿童过渡到成年的发育阶段（男至发育阶段（男至18-20岁，女至岁，女至17-18岁）。岁）。2023/2/22 3 了解：了解：新生儿药代动力学的特点；新生儿药代动力学的特点；新生儿用药的特有反应。新生儿用药的特有反应。熟悉与掌握：熟悉与掌握：影响新生儿用药的因素；影响新生儿用药的因素；新生儿药物检测的应用指征及常用药；新生儿药物检测的应用指征及常用药；新生儿常见疾病的合理用药。新生儿常见疾病的合理用药。第第 1节节 新生儿合理用药新生儿合理用药 4 一、一、新生儿生理特点新生儿生理特点 2023/2/22 5 新生儿的生理特点 为适应外界生存环境，新生儿的生理功能进行了有利于为适应外界生存环境，新生儿的生理功能进行了有利于个体生存的重大调整，在解剖生理上发生一系列重要个体生存的重大调整，在解剖生理上发生一系列重要变化（主要是变化（主要是肺呼吸的建立、血液循环的改变、消化肺呼吸的建立、血液循环的改变、消化和排泄功能的开始和排泄功能的开始），约在一个月内功能逐渐趋于稳），约在一个月内功能逐渐趋于稳定和完善。定和完善。脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢及排泄速度慢，随出生体重、胎龄及生后日龄的改变，及排泄速度慢，随出生体重、胎龄及生后日龄的改变，药物代谢及排泄速度变化很大。药物代谢及排泄速度变化很大。病儿之间个体差异很大，在病理状况下，各功能均减病儿之间个体差异很大，在病理状况下，各功能均减弱。弱。因此，新生儿所用药物剂量及给药间隔、途径等，因此，新生儿所用药物剂量及给药间隔、途径等，应随小儿成熟程度和病情不同而异。应随小儿成熟程度和病情不同而异。2023/2/22 二、新生儿药物代谢动力学特点 吸收吸收absorption 分布分布distribution 代谢代谢metabolism 排泄排泄excretion ADME过程过程 7 药物的吸收与给药途径 经胃肠道给药经胃肠道给药 药物的口服吸收主要取决于胃酸度、药物的口服吸收主要取决于胃酸度、胃排空时间和病理状态。胃排空时间和病理状态。口服给药剂量难以估计口服给药剂量难以估计:足月新生儿的胃液足月新生儿的胃液pH值达值达68,接近中性。但出生后接近中性。但出生后2448小时小时pH值下降至值下降至13,然后又回升到然后又回升到68,并持续并持续2周左右。早产儿出生后一周内几乎没有胃酸分泌周左右。早产儿出生后一周内几乎没有胃酸分泌,胃液胃液pH值也没有下降的过程。新生儿的胃排空时间约值也没有下降的过程。新生儿的胃排空时间约68小时小时,68个月龄时才接近成人水平。新生儿的小肠液个月龄时才接近成人水平。新生儿的小肠液pH值也较高值也较高,肠蠕动不规则肠蠕动不规则,口服给药的吸收量难以准口服给药的吸收量难以准确估计。确估计。直肠给药比较方便直肠给药比较方便,对于呕吐或不愿吃药的新生儿和婴对于呕吐或不愿吃药的新生儿和婴儿儿,直肠给药较为方便直肠给药较为方便,也避免了肝脏的首过效应。也避免了肝脏的首过效应。止吐止吐药、解热药药、解热药(例如非那西丁例如非那西丁)、镇静药、镇静药(例如水合氯醛例如水合氯醛)、阿片类药物阿片类药物(例如氢吗啡酮例如氢吗啡酮)、抗惊厥药、抗惊厥药(例如地西泮例如地西泮)等等可直肠给予。可直肠给予。2023/2/22 8 药物的吸收与给药途径 经胃肠道给药经胃肠道给药 药物的口服吸收主要取决药物的口服吸收主要取决于胃酸度、胃排空时间和病理状态。于胃酸度、胃排空时间和病理状态。胃酸缺乏会影响药物的溶解和解离胃酸缺乏会影响药物的溶解和解离，但因小儿但因小儿多用液体剂型多用液体剂型，对药物吸收影响较小对药物吸收影响较小。对不耐酸的口服青霉素类对不耐酸的口服青霉素类（青霉素青霉素、氨苄西林氨苄西林、阿莫西林阿莫西林）吸收完全吸收完全，生物利用度高生物利用度高。苯妥英钠苯妥英钠、苯巴比妥苯巴比妥、利福平及维生素利福平及维生素B2在在pH值相对偏碱时值相对偏碱时，解离型增加解离型增加，生物利用度生物利用度降低降低。新生儿胆汁分泌较少新生儿胆汁分泌较少，脂溶性维生素吸收较差脂溶性维生素吸收较差。2023/2/22 9 胃肠道外给药：胃肠道外给药：皮下或肌内注射皮下或肌内注射、静脉给药静脉给药、皮肤黏膜给药皮肤黏膜给药 不推荐肌肉或皮下给药不推荐肌肉或皮下给药 原因是原因是:新生儿皮下脂肪新生儿皮下脂肪少，肌肉未充分发育，局部血流灌注不足、肌肉血流少，肌肉未充分发育，局部血流灌注不足、肌肉血流量变化大影响药物吸收量变化大影响药物吸收;当新生儿出现低体温、缺氧当新生儿出现低体温、缺氧或休克时或休克时,肌内注射药物的吸收量减少肌内注射药物的吸收量减少;新生儿接受注新生儿接受注射后射后,局部逐渐蓄积会产生局部逐渐蓄积会产生“储库效应储库效应”,导致药物释导致药物释放缓慢放缓慢;早产儿肌肉注射后局部易形成硬结或脓肿。早产儿肌肉注射后局部易形成硬结或脓肿。疾病时末梢循环欠佳，皮下注射给药吸收不疾病时末梢循环欠佳，皮下注射给药吸收不良，故病情较重时应以良，故病情较重时应以静脉给药途径静脉给药途径为首选。为首选。2023/2/22 10 胃肠道外给药：胃肠道外给药：皮下或肌内注射皮下或肌内注射、静脉给药静脉给药、皮肤黏膜给药皮肤黏膜给药 危重患儿须静脉给药危重患儿须静脉给药 静脉给药可直接静脉给药可直接进入血液循环进入血液循环,量量-效关系相对直接、效关系相对直接、准确。但输液瓶或输液管道中的残留准确。但输液瓶或输液管道中的残留会影响实际给药剂量。会影响实际给药剂量。2023/2/22 11 新生儿静脉给药时应注意 按规定速度给药；按规定速度给药；有些药物渗出可引起组织坏死；有些药物渗出可引起组织坏死；反复应用同一血管可产生血栓性静脉炎反复应用同一血管可产生血栓性静脉炎，应变换注射部位；应变换注射部位；避免用高浓度溶液避免用高浓度溶液。2023/2/22 12 胃肠道外给药：胃肠道外给药：皮下或肌内注射皮下或肌内注射、静脉给药静脉给药、皮肤黏膜给药皮肤黏膜给药 药物透皮吸收较快药物透皮吸收较快 新生儿和婴儿的体表面积新生儿和婴儿的体表面积相对较大相对较大,皮肤角质层薄皮肤角质层薄,皮肤粘膜给药易经皮肤粘膜给药易经皮肤吸收，药物经皮肤吸收的速度和程度比皮肤吸收，药物经皮肤吸收的速度和程度比成人高成人高;当皮肤有炎症或破损时当皮肤有炎症或破损时,吸收更多。吸收更多。如长期涂用如长期涂用肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素，甚至可以抑制，甚至可以抑制肾上腺皮质；甚至婴儿穿戴用樟脑丸保存的肾上腺皮质；甚至婴儿穿戴用樟脑丸保存的衣物时，部分葡萄糖衣物时，部分葡萄糖-6 6-磷酸脱氢酶缺乏者可磷酸脱氢酶缺乏者可因萘经皮吸收，导致溶血性贫血的发生。因萘经皮吸收，导致溶血性贫血的发生。2023/2/22 13 特殊给药途径：特殊给药途径：哺乳给药哺乳给药、脐带血管注射给药脐带血管注射给药 某些药物如某些药物如红霉素红霉素可浓集于乳汁中可浓集于乳汁中，母乳中母乳中红霉素浓度较母亲血浆中的血药浓度高出红霉素浓度较母亲血浆中的血药浓度高出4 4-5 5倍倍，所以必要时可用哺乳给药方式来给药所以必要时可用哺乳给药方式来给药。一些弱碱性药物一些弱碱性药物，如如吗啡吗啡、丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶，在在母乳中浓度也较母体血浆中血药浓度高母乳中浓度也较母体血浆中血药浓度高，哺哺乳后易造成新生儿呼吸抑制和甲状腺功能低乳后易造成新生儿呼吸抑制和甲状腺功能低下下，需注意需注意。2023/2/22 14 胃肠功能对口服药物吸收的影响 胃容量：小胃容量：小，横位横位，肌层发育差肌层发育差，易溢乳易溢乳或呕吐或呕吐。胃排空：长达胃排空：长达6 6-8 8小时小时。胃液的酸度：胃液的酸度：刚出生刚出生，胃液胃液PHPH6 6，2424h h内酸内酸度增加度增加PHPH为为1 1 ，随后胃酸分泌渐减少随后胃酸分泌渐减少，出出生生1010天处于无酸状态天处于无酸状态，之后酸度增加之后酸度增加，到到3 3岁增加至成人水平岁增加至成人水平。肠道蠕动：较快肠道蠕动：较快，下部尤甚下部尤甚。肠道微生物：菌群量较少肠道微生物：菌群量较少。2023/2/22 新生儿消化道特点对药物吸收的影响新生儿消化道特点对药物吸收的影响 药名药名 口服后对药物吸收量口服后对药物吸收量及速率产生的影响及速率产生的影响 青霉素、氨苄西林、阿莫西林、青霉素、氨苄西林、阿莫西林、氟氯西林氟氯西林 较成人增加较成人增加 苯妥英钠、苯巴比妥、庆大霉素、苯妥英钠、苯巴比妥、庆大霉素、利福平、核黄素、对乙酰氨基酚利福平、核黄素、对乙酰氨基酚 较成人减少较成人减少 头孢氨苄、氨苄西林头孢氨苄、氨苄西林 地高辛、地西泮、磺胺类、地高辛、地西泮、磺胺类、TMPTMP、病理情况病理情况(腹泻腹泻)，可，可减少吸收减少吸收 氯霉素氯霉素 吸收慢、不规则吸收慢、不规则 16 体液量大体液量大，新生儿新生儿体液总量为体重的体液总量为体重的8080%，细细胞外液占体重的胞外液占体重的4545%，约为成人的约为成人的2 2倍倍，使水溶使水溶性药物的分布容积增大性药物的分布容积增大，峰浓度降低峰浓度降低，消除减消除减慢慢，作用时间延长作用时间延长。同时同时，由于新生儿细胞内由于新生儿细胞内液较少液较少，药物在细胞内浓度较成人高药物在细胞内浓度较成人高，使水溶使水溶性药物能较快输送至靶细胞性药物能较快输送至靶细胞。脂肪含量少脂肪含量少，使脂溶性药物分布容积降低使脂溶性药物分布容积降低，血浆中药物浓度升高血浆中药物浓度升高，是新生儿易致药物中毒是新生儿易致药物中毒的原因之一的原因之一。药物的分布与转运 2023/2/22 17 血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低 血浆蛋白含量少；血浆蛋白含量少；蛋白与药物的亲和力低；蛋白与药物的亲和力低；血浆中存在内源性配基血浆中存在内源性配基（竞争抑制物竞争抑制物），如如胆红素胆红素、某种脂肪酸等某种脂肪酸等。2023/2/22 因此，即使某些药物有效血药浓度与成人相同，也较易因此，即使某些药物有效血药浓度与成人相同，也较易引起中毒。引起中毒。血浆蛋白结合率高的药物更是如此，如血浆蛋白结合率高的药物更是如此，如阿司匹林、苯妥阿司匹林、苯妥英钠、苯巴比妥英钠、苯巴比妥等等。另外，另外，药物与胆红素药物与胆红素竞争血浆蛋白结合位点可使游离胆竞争血浆蛋白结合位点可使游离胆红素浓度增高，而引发核黄疸，故红素浓度增高，而引发核黄疸，故1 1周内新生儿禁用周内新生儿禁用磺胺磺胺类、阿司匹林类、阿司匹林等。等。18 血脑屏障发育未全血脑屏障发育未全 新生儿尤其是早产儿血脑屏障发育不完善新生儿尤其是早产儿血脑屏障发育不完善，使多种药物如使多种药物如镇静催眠药镇静催眠药、吗啡等镇痛药吗啡等镇痛药、全全身麻醉药身麻醉药、四环素类抗生素四环素类抗生素等易穿过血脑屏障等易穿过血脑屏障，作用增强作用增强。另外另外，小儿在酸中毒小儿在酸中毒、缺氧缺氧、低血糖和脑膜低血糖和脑膜炎等病理状况炎等病理状况，亦可影响血脑屏障功能亦可影响血脑屏障功能，使药使药物较易进入脑组织物较易进入脑组织。2023/2/22 19 肝脏为药物代谢最主要的器官肝脏为药物代谢最主要的器官，药物代谢过药物代谢过程包括程包括期反应期反应（氧化氧化、还原还原、水解反应水解反应）和和期反应期反应（结合反应结合反应）。新生儿肝内参与新