受体部分激动药.ppt

第4章 临床用药中的药效学问题 临床用药的目的是利用药物作用以消除致病原因(如消灭病原体)，帮助机体调整因患病而致异常的功能，促进病损组织修复，使机体恢复健康或接近正常。这就要求选用药物的作用在性质、强度、以及起效和维持时间各方面都恰好符合该病人的特定需要。“对症下药”就是这个意思。药效学是研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用的“量”的规律的科学。药物作用的性质可分为特异性作用和非特异性作用。一部分药物可以通过改变体表或体内细胞内外环境的理化性质而发挥非特异性作用，如腐蚀、抗酸、脱水等。大多数药物则是通过不同机制参与或干扰靶器官(细胞)的特定生物化学过程而发挥特异性作用。对于药物特异性作用及其机制的研究现已发展到细胞、亚细胞和分子水平，对药物作用的本质及其对生命现象的影响有了更深入的了解。受体学说的建立和发展是这一领域研究成果的突出代表。它不仅有重大理论价值，而且对指导临床用药也有极大的实践意义。药物作用的“量”的概念包括两个方面：一是作用强度：作用有强弱，其幅度有宽窄；二是作用时间：起效时间有早迟，维持时间有长短。要使药物作用的“量”恰好符合治病的需要，就必须熟悉药物作用的“量”的规律，特别重要的是，许多药物的作用并非固定不变的，而是可能受到药物制作工艺、病人机体状态、以及环境条件等方面的多种因素的影响而发生一定的量的、甚至质的变化。因此，合理用药要求医生充分熟悉药物的药效学知识，结合药物代谢动力学知识和病人的实际情况，采用适当的用药方案来调控药物作用的性质、强度和时间，使之尽量符合所治病人的特定需要，以增强其治疗作用，防止或减轻其副作用和毒性。第1节 药物作用“量”的概念 一、量效关系和量效曲线 多数药物在一定范围内当药物剂量增大时其作用强度也增强。但绝大多数药物的量效之间并非简单的直线关系。研究量效关系的规律有十分重要的价值。以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线图。不同药物的量效曲线的图形可有很大差别，但任何量效曲线都能提供以下四种信息：1.最大作用强度(maxinum efficacy)2效价强度(potency)3曲线的斜率 4曲线数值变异程度 必须指出，治疗疾病时只要求药物发挥治疗所需强度的作用。作用太强有时反会产生不利影响(例如，利尿作用超过需要时可能导致脱水)。通常多以半数有效量(ED50)为参考来选择试用，最后决定治疗用量(治疗量)。药物剂量过大还会产生毒性，甚至导致死亡。以毒性作用或致死作用为效应指标作出量效曲线，可以观察和计算半数中毒量(TD50)和半数致死量(LD50)。二、药物的安全性 药物LD50KD50之比值叫作该药的治疗指数(therapeutic index，TI)。通常以TI的大小来衡量药物的安全性。但考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的位置关系，TI数值较大并不总能反映其安全性较大，还必须参考LDl(或DI5)和ED99(或ED95)之间的距离来综合考虑，作出评价。三、时效关系与时效曲线 用药之后随着时间的推移，药物作用有一动态变化的过程。一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线。如果再在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线(可称为有效效应线和中毒效应线)，则在时效曲线图上可以得到下列信息：1.起效时间 2.最大效应时间 3.疗效维持时间 4.作用残留时间 四、时效曲线与血药浓度曲线的关系 在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化。但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，或者是通过其它中间步骤以间接方式起作用，这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上就可能不一致。另一方面，由于药物作用的性质和机制不同，有的药物的作用强度往往有自限性(为受体饱和)，并不能随着血药浓度升高而一直增大；有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用。因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必须注意。五、药物蓄积、作用蓄积和中毒 在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生药物蓄积。同样，在前次给药的“作用残留时间”内即作第二次给药则可产生药物作用蓄积。药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用“量”的规则发生改变。蓄积过多可产生蓄积中毒。因此，在制订连续用药方案时必须同时考虑连续用药时的药代动力学资料和量效、时效关系，以防发生蓄积中毒。第2节 药物特异作用的机制受体学说 早在1878年Langley即提出有关受体的假说，用以解释药物作用的特异性质及其机制。现在，受体的存在已得到多方证实，有的受体己能分离提纯，弄清了分子结构，对受体的功能、信息的转导等过程也有了相当深入的了解。受体学说已被公认是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论，对指导合理用药和发展新药都有实际意义。一、受体的基本概念 受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。各种不同的受体各有特异的结构和构型。受体上有多种功能部位。受体的识别部位(recognition domain)能识别结构构型与受体互补的特异物质，并与之相结合而形成复合物。能与受体结构互补并能与受体结合的物质称为该受体的配体(1igand)。药物就是一种配体，只能和与之相应的受体相结合，这是药物作用特异性的根本原因。受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的。多数药物的作用也是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合。这类药物的作用是不可逆的。有的受体可有催化部位(catalytic domain)，即受体本身包含有某种酶，当受体与配体结合成配体-受体复合物时，此酶被激活而直接催化相应的生化反应。有的受体本身不包含催化部位，而在配体与受体结合之后，配体受体复合物偶联某种中介物质(如G蛋白)而激活受体附近的酶(如腺苷酸环化酶)，进而催化相应的生化反应。有的受体可有抗原部位(antigenicdomain)，体内生成的相应抗体可与此部位结合，从而影响受体功能。有的受体还可有非特异结合部位(non-specific binding domain)，能与并非其配体的物质结合。配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做内在活性(intrinsic activity)。有内在活性的配体叫做受体激动药(agonist)。通常受体即以其主要激动药或内源性激动药来命名，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体等。没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体叫做受体拮抗药(antiagonist)。有些配体的内在活性很小，当没有别的、强大的受体激动药存在时，这种配体与受体结合可激发弱的生理效应，起激动药作用；但在有别的强激动药存在时，这种配体与受体的结合妨碍了强激动药的作用，因而起了受体拮抗药的作用，这类配体叫做部分激动药(partial agonist)。有少数受体还存在第四种类型的配体，这类配体与受体结合之后可引起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非激活状态方向转变，因而激起与原来激动药相反的生理效应。这类配体则叫做反向激动药(inverse agonist)。药物，作为一种配体，其作用的强弱由两个方面的因素决定。其一，药物与受体结合的“量”的大小。其二，药物的内在活性的大小。二、受体激动药激活受体的基本过程 受体激动药与受体结合后激发生理效应的过程(又叫做受体后机制)有几种基本类型：A.有的是影响细胞膜上的离子通道，使胞内相应离子的浓度发生改变；B.有的是通过与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶(如腺苷酸环化酶、磷脂酶C等)，由此生成或释出新的活性物质(即第二信使、第三信使)，进而影响胞内多种活性蛋白质(如蛋白激酶)的活性，继续传导信息；C.有的受体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些酶而转导信息；D.还有的是通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生成；等等。总之，受体通过不同机制将信息转导到效应细胞，改变效应细胞的功能而发生生理效应。在这些过程中，激动药的原始生物信息经过逐级放大，所以，药物或体内的天然激动药(激素、神经递质等)在很低浓度(10-910-12mol/L)即可产生明显的作用。受体在与激动药结合而产生生理效应的过程中，本身也可发生一定改变。其中最重要的一点就是：受体对激动药的敏感性降低，这一现象叫做减敏(desensitization)。减敏现象可以视为机体为了精确调节受体作用、进行自我保护的一种负反馈措施，其详细机制尚未完全阐明。但可能与下述各点有关：受体发生可逆性的修饰或构象变化，最常见的是受体被磷酸化，由此产生与G蛋白脱偶联等现象；膜受体与激动药结合后的复合物被聚集和内吞(intemalization)，进入胞浆，膜上受体数目减少；受体数目下调(down regulation)，这可能由于受体降解加速，也可能由于受体生成减少所致；在G蛋白偶联型受体还可能由于G蛋白降解增多、表达减少或mRNA稳定性降低等原因而致G蛋白减少，而使受体减敏。受体减敏是受体调节(见下)中的重要现象对药物作用的影响值得重视。三、受体拮抗药和部分激动药 1.受体拮抗药 可根据其作用方式不同而分为两类：(1)竞争性拮抗药 (2)非竞争性拮抗药：2受体部分激动药 临床用药时如将作用于同一机制或同一受体的二药同用，则可能发生与此相类似的拮抗现象，这就是临床上不应将作用机制相同的多种药物同用的原理。四、受体的反向激动药 在有些受体，如B-肾上腺受体和苯二氮草受体等，在一般情况下存在两种状态的构型：小部分处于易激活状态(R*)，而大部分处于非激活状态(R)，R与R*两者处于动态平衡。这类受体有三类配体物质：激动药能与R*结合，除能激发生理效应外，还使R*的稳定性增强，从而使动态平衡向R*方向移动；反向激动药对R的亲和力很高，与R结合后促使动态平衡向R方向移动，使R数目增多，而R*数目减少；实际起了拮抗药的作用；拮抗药则对R和R的亲和力相同，能同等拮抗激动药和反向激动药的作用。在现有的p受体阻断药中有一部分实际上是完全的反向激动药，有的则表现出部分反向激动药的特性。近年有人认为，苯二氮草类的耐药性、依赖性与停药反应可能与苯二氮蕈受体向R方向移动有关。反向激动药的发现，既有理论意义，也有临床实践方面的重要性。五、储备受体与沉默受体 按照经典的占领学说，激动药占领的受体数目与其效应强度成正比。但后来发现，有时情况较此为复杂。已证明，有的激动药结合受体后激发的生理效应(称为受体后效应)的某一步骤是有最大限速的。在到达此最大限速值时所占领的受体数目往往不是受体总数的全部，而占领更多的受体并不能导致更强的效应。这表明受体总数是超过最大效应时需被占领的受体数的。多余的受体称为储备受体，(spare receptors)。因此，在因发生非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时，并不总会立即影响最大效应。进一步研究发现，内在活性不同酌同类药物产生同等强度效应时所占领的受体的数目是并不相等的。资料还表明，激动药占领的受体数必须达到，定的阈值之后，才开始出现效应(作用)，也只有达到阈值之后被占领的受体数目增多时激动药效应(作用)随之增强的现象才能成立。阈值以下的被占领受体被称为沉默受体(silent receptor)。上述资料进一步完善了占领学说，也使药物的量效关系等“量”的规律更为复杂。六、受体特异性的相对性 正如各种酶与其底物之间的反应的特异性并不特别严格一样，受体和其配体的结构互补性关系也并不十分严格。众所周知，有些受体各有不同的亚型(如肾上腺素受体)，除去有针对该受体各亚型的选择性激动药和(或)拮抗药之外，也有一些能同时作用于该受体各亚型的无选择性的药物。有时同一种药物能和几种不同的受体结合而引起效应。有时同一种受体可以为几种不同的药物所结合。这些都表明，受体特异性是相对的。受体特异性的相对