无菌药品检查要点-On-Line-QA.ppt

无菌药品无菌药品 GMP认证检查要点认证检查要点 无菌药品的概念及分类无菌药品的概念及分类 无菌药品的概念无菌药品的概念 无菌药品是要求没有活体微生物存在的药品，无菌药品是要求没有活体微生物存在的药品，也就是法定药品标准中有无菌检查项目的药品。也就是法定药品标准中有无菌检查项目的药品。为了达到产品中没有活体微生物，在生产过程为了达到产品中没有活体微生物，在生产过程中，需要采取各种方法来去除制品中原有的微中，需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染。生物和防止制品受到微生物的污染。无菌药品的概念及分类无菌药品的概念及分类 无菌药品的分类无菌药品的分类 最终灭菌的无菌药品最终灭菌的无菌药品 耐热的产品，能通过热处理的方式来去除制品耐热的产品，能通过热处理的方式来去除制品中可能存在的微生物，通常采用湿热灭菌法。中可能存在的微生物，通常采用湿热灭菌法。如，大容量注射剂、小容量注射剂如，大容量注射剂、小容量注射剂 非最终灭菌的无菌药品非最终灭菌的无菌药品 在工艺过程中，完成内包装后没有一个单独的在工艺过程中，完成内包装后没有一个单独的灭菌过程，其无菌性主要依赖整个过程中保持灭菌过程，其无菌性主要依赖整个过程中保持对各个工序的无菌控制，避免生产过程中的微对各个工序的无菌控制，避免生产过程中的微生物污染。生物污染。如，粉针剂、冻干粉针剂、部分小容量注射剂、如，粉针剂、冻干粉针剂、部分小容量注射剂、滴眼剂、无菌原料药等滴眼剂、无菌原料药等 无菌药品的概念及分类无菌药品的概念及分类 无菌药品的生产方法的选择无菌药品的生产方法的选择 首选最终灭菌以保证产品的无菌特性；首选最终灭菌以保证产品的无菌特性；当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可行；能从工艺上创造条件，使灭菌成为可行；由于热不稳定性，应使用一种替代方法：由于热不稳定性，应使用一种替代方法：除菌过滤和除菌过滤和/无菌生产。无菌生产。非最终灭菌无菌药品的基本特征非最终灭菌无菌药品的基本特征 低安全低安全 高成本高成本 灭菌工艺的选择灭菌工艺的选择 产品能否产品能否121121湿热灭菌湿热灭菌1515分钟分钟 产品能否湿热灭菌产品能否湿热灭菌F F0 08 8分钟分钟，达到达到SALSAL10106 6 产品药液能否除菌过滤产品药液能否除菌过滤 无菌原料无菌原料、无菌配制无菌配制、无菌灌封无菌灌封 选用湿热灭菌选用湿热灭菌1211512115分钟分钟 药液除菌过滤和药液除菌过滤和无菌灌封无菌灌封 否否 是是 否否 是是 否否 是是 使用湿热灭菌使用湿热灭菌F F0 088分钟分钟 无菌药品生产中的污染来源无菌药品生产中的污染来源 人员人员 人是无菌药品生产中的主要污染源，在管理比较人是无菌药品生产中的主要污染源，在管理比较到位，生产设备自动化程度较好，操作人员素质到位，生产设备自动化程度较好，操作人员素质较高的企业，人员操作所致的污染率超过较高的企业，人员操作所致的污染率超过70%水源性微生物水源性微生物 绝大多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽孢，不绝大多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽孢，不耐热。其代谢产物及细胞的尸体及碎片均属细胞耐热。其代谢产物及细胞的尸体及碎片均属细胞内毒素的污染源内毒素的污染源 空气中的微生物空气中的微生物 基本为革兰氏阳性菌，有可能会形成芽孢使其耐基本为革兰氏阳性菌，有可能会形成芽孢使其耐热性增大热性增大 无菌药品生产的特殊要求无菌药品生产的特殊要求 关键区域和关键表面：关键区域指无菌产关键区域和关键表面：关键区域指无菌产品或容器品或容器/密封件所暴露的环境区域；关密封件所暴露的环境区域；关键表面是与无菌产品或容器键表面是与无菌产品或容器/密封件相接密封件相接触的表面。触的表面。生产环境：通常应在生产环境：通常应在100级洁净区或万级级洁净区或万级背景下的局部背景下的局部100级洁净区。级洁净区。操作人员：根据工艺规定的环境要求，穿操作人员：根据工艺规定的环境要求，穿着洁净工作服或无菌工作服着洁净工作服或无菌工作服 无菌工作服式样及穿戴方式无菌工作服式样及穿戴方式 无菌药品生产的特殊要求无菌药品生产的特殊要求 原料及内包装材料：进入无菌区前，应根原料及内包装材料：进入无菌区前，应根据材料的性质对其采取除菌、灭菌和去热据材料的性质对其采取除菌、灭菌和去热原处理。原处理。惰性气体、压缩空气等介质：直接接触药惰性气体、压缩空气等介质：直接接触药品的均应经除菌过滤达到无菌状态。品的均应经除菌过滤达到无菌状态。生产设备与工器具：应能有效地进行在线生产设备与工器具：应能有效地进行在线或离线的清洗和灭菌。或离线的清洗和灭菌。无菌药品生产的特殊要求无菌药品生产的特殊要求 清洁工具：无菌药品生产环境中的各种表清洁工具：无菌药品生产环境中的各种表面清洁中使用的器具工具，应能够根据工面清洁中使用的器具工具，应能够根据工艺要求有效地清洁灭菌或消毒处理。艺要求有效地清洁灭菌或消毒处理。消毒剂：应有相应的除菌或其他处理措施。消毒剂：应有相应的除菌或其他处理措施。如：无菌室内使用的如：无菌室内使用的75%酒精应经除酒精应经除菌过滤后使用。菌过滤后使用。厂房的检查要点厂房的检查要点 无菌药品厂房检查的基本内容无菌药品厂房检查的基本内容 无菌药品生产厂房与设施是实施药品无菌药品生产厂房与设施是实施药品GMP、保证无菌药品质量的先决条件，其布局、设保证无菌药品质量的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染、便于清洁计和建造应有利于避免交叉污染、便于清洁及日常维护及日常维护 结合具体生产工艺，分清无菌操作区域与洁结合具体生产工艺，分清无菌操作区域与洁净区域的联系与区别净区域的联系与区别 不同洁净级别区应设相应的洁具间，清洁用不同洁净级别区应设相应的洁具间，清洁用具不得跨区使用具不得跨区使用 厂房设计、建造的原则厂房设计、建造的原则 无菌生产设计就是为了减少在生产中对暴无菌生产设计就是为了减少在生产中对暴露的物料的潜在污染露的物料的潜在污染 人、物流一定要合理，以减少不必要的活动对人、物流一定要合理，以减少不必要的活动对暴露产品、容器、包装材料和环境所造成的潜暴露产品、容器、包装材料和环境所造成的潜在污染。设备的设计安装安排应合理，使得操在污染。设备的设计安装安排应合理，使得操作简单易行。作简单易行。无菌室的人员数量应最少，人流的设计应能够无菌室的人员数量应最少，人流的设计应能够减少人员在无菌室的穿越。减少人员在无菌室的穿越。设备的设计应尽能减少人员数量以及人员操作设备的设计应尽能减少人员数量以及人员操作时的活动量对环境的污染时的活动量对环境的污染 厂房设计、建造的原则厂房设计、建造的原则 产品应在合理的洁净区条件下进行运输产品应在合理的洁净区条件下进行运输 无菌生产中各个相互联系的房间要维护无菌生产中各个相互联系的房间要维护好各个房间的独立性，减少动态条件下好各个房间的独立性，减少动态条件下的相互干扰的相互干扰 工艺设备和系统要装配有清洁用配件和阀工艺设备和系统要装配有清洁用配件和阀门门 在在100100级级无菌生产区域内设置地漏是不合无菌生产区域内设置地漏是不合适的适的 关键区域与关键表面的要求关键区域与关键表面的要求 洁净区的建筑材料应易于清洗和消毒，房间洁净区的建筑材料应易于清洗和消毒，房间内表面应无裂缝，墙与地面的连接处应采用内表面应无裂缝，墙与地面的连接处应采用圆弧角。地面、墙壁、顶棚材质应坚硬、光圆弧角。地面、墙壁、顶棚材质应坚硬、光滑、易于清洗。顶棚与滑、易于清洗。顶棚与HEPA过滤器边框过滤器边框之间的缝隙应能够保证严密，满足无菌条件，之间的缝隙应能够保证严密，满足无菌条件，防止污染防止污染 不应该存放不必要的物料和设备不应该存放不必要的物料和设备 设备的水平面以及支架上应不易积聚灰尘，设备的水平面以及支架上应不易积聚灰尘，在关键区域内的设备不应影响气流的方向，在关键区域内的设备不应影响气流的方向，应能确保气流的单向流应能确保气流的单向流 洁净度级别比较洁净度级别比较 WHO（GMP）美国美国（209E）美国美国（习惯分类）（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）A M3.5 100 ISO 5 A B M3.5 100 ISO 5 B C M4.5 10 000 ISO 7 C D M6.5 100 000 ISO 8 D WHO GMP 2002 标准标准 级别级别 静态静态 动态动态 最大允许粒子数最大允许粒子数/立方米立方米 最大允许粒子数最大允许粒子数/立方米立方米 0.5-5.0 m 5.0 m 0.5-5.0 m 5.0 m A 3 500 0 3500 0 B 3 500 0 350 000 2 000 C 350 000 2 000 3 500 000 20 000 D 3 500 000 20 000 不作规定不作规定 不作规定不作规定 注：新标准分为动态及静态，差一个级别；注：新标准分为动态及静态，差一个级别；A A级没有要求连续微粒测试级没有要求连续微粒测试 引自引自WHOWHO技术报告技术报告902902，20022002 WHO GMP 2002 微生物指标微生物指标 级别级别 空气样空气样 CFU/m3 沉降碟沉降碟(90mm)CFU/4小时小时 接触碟接触碟(55mm)CFU/碟碟 5指手套指手套 CFU/手套手套 A 3 3 3 3 B 10 5 5 5 C 100 50 25 D 200 100 50 注：沉降碟的暴露时间，一般注：沉降碟的暴露时间，一般4 4小时，我国为小时，我国为0.50.5小时小时 引自引自WHOWHO技术报告技术报告902902，20022002 FDA对洁净区划分的标准对洁净区划分的标准2004 洁净区级别洁净区级别 (0.5m(0.5m 尘粒数尘粒数/立立方英尺方英尺)ISOISO 名称名称 0.5 m0.5 m 尘粒数尘粒数/立方米立方米 浮游菌浮游菌 纠偏限度纠偏限度 (cfu/m(cfu/m3 3)沉降菌沉降菌 纠偏限度纠偏限度 (90mm;(90mm;cfu/4h)cfu/4h)100100 5 5 3,5203,520 1 1 1 1 10001000 6 6 35,20035,200 7 7 3 3 10,00010,000 7 7 352,000352,000 1010 5 5 100,000100,000 8 8 3,520,0003,520,000 100100 5050 所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料/物品处测试的数据物品处测试的数据 浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可根据作业或浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可根据作业或分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准 引自引自Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice,FDACurrent Good Manufacturing Practice,FDA 中国中国 GMP（1998 修订）修订）洁洁 净净 级级 别别 尘粒数尘粒数/立方米立方米 微生物最大允许数微生物最大允许数 0.5m 5m 浮游菌浮游菌 CFU/立方米立方米 沉降菌沉降菌 CFU/皿皿(90 mm 半半 小小 时时)100 3 500 0 5 1 10 000 350 000 2 000 100 3 100 000 3 500 000 20 000 500 10 300 000 10 500 000 60 000 1000 15 我国百