双膦酸盐和下颌骨坏死-李彦博.pdf

双膦酸盐和下颌骨坏死李彦博1，刘霏霏2Bisphosphonates and jaw osteonecrosisLI Yanbo1，LIU Feifei21Medical Department，Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100071，China;2Pharmaceutical Department，Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100071，China【Abstract】Objective:Understanding the physical and chemical properties of bisphosphonates and their pharmacolog-ical features and the situation of bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws(BRONJ)Methods:To present aliterature review on bisphosphonates，focusing on their pharmacological features and their reported association withjaw osteonecrosis Results:Bisphosphonates have been widely prescribed for treatment of diseases characterized byintense bone resorption These drugs have also been associated with a serious side effect，avascular osteonecrosis ofthe jaws The morbidity and lack of treatment response of this condition are serious facts to be considered when pre-scribing bisphosphonate therapy The risk benefit relationship needs to be seriously analyzed，and the treatment prosand cons should be explained to the patient If the therapy with bisphosphonate is indicated，rigorous oral health ade-quacy must be performed and periodic evaluation of oral conditions is mandatory Conlousion:Considering the seri-ousness of the potential occurrence of bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws，caution in prescribing thesedrugs and careful observation of patients being treated with them seems to be indicated Lesion prevention in patientsundergoing bisphosphonate therapy is essential to prevent and control morbidity associated with advanced destructivelesions【Key words】bisphosphonates;jaw;osteonecrosisModern Oncology 2012，20(05)1065 1068【摘要】目的:了解双膦酸盐的理化性质和药理学特性以及与其相关的下颌骨坏死的有关情况。方法:综述双膦酸盐和与其相关的下颌骨坏死的文献。结果:双膦酸盐已经被广泛用于治疗以骨吸收为特点的疾病。这些药物也越来越与下颌骨缺血性坏死这种严重的副作用联系在一起。考虑到下颌骨坏死的发生和对其缺乏有效治疗措施的事实，计划使用双膦酸盐治疗时，应认真分析风险 效益的关系，并向病人说明治疗的利弊。如果要使用双膦酸盐治疗，必须进行严谨的口腔卫生护理和定期评价口腔状况。结论:考虑到可能发生的双膦酸盐相关骨坏死的严重性，应谨慎使用这些药物并要认真观察病人。对使用这些药物治疗的病人，预防下颌骨坏死的发生尤为重要。【关键词】双膦酸盐;下颌骨;骨坏死【中图分类号】R730 53【文献标识码】ADOI:10 3969/j issn 1672 4992 2012 05 66【文章编号】1672 4992 (2012)05 1065 04双膦酸盐问世已有 150 年的历史，目前已被广泛用于治疗以骨吸收为特点的疾病。随着双膦酸盐的广泛应用，有关含氮双膦酸盐相关性骨坏死的报告也日渐增多，目前涉及下颌骨坏死的双膦酸盐的药物主要是唑来膦酸和帕米膦酸，为此，FDA 于 2004 年 8 月更新了两药的说明，加入了可能引发下颌骨坏死及相关内容。目前对双膦酸盐引发下颌骨坏死的作用机制还未完全明确，同时也缺乏对下颌骨坏死有效的【收稿日期】2011 11 04【修回日期】2011 11 16【作者单位】军事医学科学院附属医院1医务部;2药学部，北京100071【作者简介】李彦博(1965 )，男，山东临沭人，副主任医师，主要从事医院管理工作。E mail:307ywb sohu com治疗措施，因此对使用双膦酸盐治疗的病人预防下颌骨坏死的发生显得尤为重要。1双膦酸盐1 1化学结构和药代动力学双膦酸盐是一组合成的焦膦酸盐类似物，是碳(C)原子替代了焦膦酸盐的氧(O)原子，即 P O P 替换成 P C P(图 1)。连接于中心碳原子的 R1、R2侧链不同，决定着每一种双膦酸盐有着不同的理化和生物特性。R1侧链影响着双膦酸盐与骨晶体的亲和力，R2侧链则对双膦酸盐的效价和药理作用起着决定性作用1。当 R1为羟基(OH)时，能和钙离子形成三齿配合螫合，和钙的亲和力明显增加，若为氯或氢原子，则与矿物质结合力明显减弱;若为烷羟基则几乎没有亲和力。R2侧链末端含有氨基基团的双膦酸盐抗骨吸收的能力是不含氨基基团的双膦酸盐的 100 倍以上，氨基基团甲5601现代肿瘤医学2012 年 5 月第 20 卷第 5 期MODERN ONCOLOGY，May.2012，VOI.20，NO.05基化或杂环化将进一步强化其抗骨吸收能力。双膦酸盐根据其化学结构可分为 3 代:第 1 代双膦酸盐侧链为非含氮化合物直链基团，代表药物为 ATP 类似物、依替膦酸、氯膦酸和替鲁膦酸;第 2、3 代双膦酸盐在侧链的直链基团中加入了氮原子，阿仑膦酸、帕米膦酸和伊班膦酸都属于第二代，其抑制骨吸收的效果是第一代的 10 1000 倍2。第 3 代双膦酸盐具有环形侧链，代表药物包括利塞膦酸和唑来膦酸等。唑来膦酸抑制骨吸收的效果是帕米膦酸的 100 850 倍以上3。图 1焦磷酸盐与双膦酸盐的化学结构Fig1Chemical structures of pyrophosphate and bisphosphonate双膦酸盐口服利用率很低，仅为给药剂量的 1%或更低，并且其吸收还受到食物、铁、钙等制剂的影响。静脉注射双膦酸盐的血浆半衰期很短，仅数小时，在最初 24 小时内肾脏排泄率为 40%，但在骨组织中的半衰期可长达数年。肾脏排泄是唯一的排除途径。被吸收的部分约 20%80%将被骨组织摄取，而其余的将以原形从尿液中排出。双膦酸盐优先结合于转换率高的骨组织，并受到局部血供、部位、年龄和性别的影响。其在松质骨中的分布明显高于皮质骨。骨组织中双膦酸盐量的堆积并不会引起其抗骨吸收作用的累加，只有结合于骨小梁表面的双膦酸盐才具有活性，这就需要重复给药4。1 2作用机理双膦酸盐抗骨吸收的能力与其分子结构的两个特点密切相关:R1侧链的羟基基团和两个膦酸基团使其对矿物质高度亲和;R2侧链的结构和构象决定其生物活性和抗骨吸收的能力。由于在骨胳内双膦酸盐不发生代谢，因此它们在骨组织中的浓度高并存留很长一段时间与羟基膦灰石晶体紧密结合。在骨吸收过程中，双膦酸盐被破骨细胞摄取从而抑制其骨吸收的功能5。虽然不同的双膦酸盐通过不同的途径发挥作用，但他们的共同结果都是降低破骨细胞的性能和诱导破骨细胞的凋亡。生化标志物的研究表明，它可以抑制骨吸收，减少骨更新6。他们对破骨细胞的主要作用是抑制破骨细胞更新，缩短破骨细胞生存期，抑制骨表面破骨细胞活性和激活细胞凋亡。含氮和非含氮双膦酸盐有截然不同的作用机制，有证据表明，含氮双膦酸盐对破骨细胞活性和肿瘤细胞产生影响。目前认为含氮双膦酸盐抑制破骨细胞骨吸收的分子机制是抑制甲羟戊酸途径，该途径合成胆固醇及异戊烯酯，含氮双膦酸盐抑制甲羟戊酸途径的一个关键酶，FPP 合成酶，结果导致细胞内信号蛋白的活性和异戊烯化被抑制。这些事件导致在某些细胞因子的信号传输途径中 GTP 酶失活，从而导致破骨细胞凋亡和抑制。失活的 Ras 和 Rho GTP 酶发生基因突变从而抑制骨吸收并引起破骨细胞的形态和功能以及细胞骨架组织发生改变7。非含氮双膦酸盐代谢成具有细胞毒性的三膦酸腺苷(ATP)的类似物，它可以抑制破骨细胞的线粒体功能和引起细胞凋亡8。凋亡蛋白酶的活化在诱导凋亡过程中是很重要的，凋亡蛋白酶 3、8、9 可以被破骨细胞内的双膦酸盐激活，引起含有 DEVD 氨基酸序列的几种蛋白质水解。另外，人们还发现双膦酸盐有抗血管生成的作用9，接受双膦酸盐治疗的大鼠血管内皮细胞呈现低增殖和高凋亡的现象，表明这些药物可抑制血管生成。据报道10 11，帕米膦酸可以引起大鼠骨的血液供应明显减少和恶性肿瘤患者的血管内皮生长因子的血清水平显著降低。也有报道 Pagets 病患者在接受双膦酸盐治疗之后，其骨髓内的血管数量显著减少12。Ferretfi G13 发现，接受双膦酸盐治疗的乳腺癌患者其血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和金属蛋白酶 2 的循环水平明显下降。这些抗血管生成的特性是双膦酸盐成为抗肿瘤剂的基础，而该特性也可能是下颌骨坏死发生的重要因素，因为这导致了损伤部位含氧血液的减少。1 3适应证双膦酸盐被用于治疗骨代谢紊乱为特点的疾病，在儿童这些药物只限于局部或全身的骨质疏松症(成骨不全，幼年特发性骨质疏松症，继发皮质类固醇激素的骨质疏松症，先天性膦酸酯酶缺乏症)，骨代谢疾病(多骨性纤维异常增生症，骨化性肌炎)，软组织钙化和由于恶性肿瘤及原发甲状旁腺功能亢进症引发的的高血钙5。由于双膦酸盐可以缩短破骨细胞的寿命，所以它们也用于治疗骨纤维异常增生症，改善成骨不全的症状14。在成年人，这些药物用于破骨细胞活性增强引起的钙和骨代谢紊乱15，如原发性和继发性甲状旁腺功能亢进和骨质疏松症。随着人类预期寿命的增加，骨质疏松已成为一个重要的公共卫生问题，双膦酸盐已被广泛用于预防骨质疏松症，从而减少骨折的发生。双膦酸盐与化疗药物联合，用于治疗恶性肿瘤的中、重度高钙血症和乳腺癌及多发性骨髓瘤病人的转移性溶骨性病变16。它们也可以用于 Pagets 病以及肺17 和前列腺癌骨转移18。唑来膦酸最常用于恶性肿瘤相关高钙血症和骨痛19 以及前列腺癌转移的治疗20。1 4不良反应虽然对口服和静脉给药有很好的耐受性，双膦酸盐也有一些副作用。口服时最常见的副作用是头痛，消化不良，腹泻和便秘。腐蚀性食管炎也偶有发生。静脉注射双膦酸盐最常见的副作用是体温升高和流感样综合征，这两者可以用止痛药和退热药控制。短暂低钙血症和低膦酸酯酶症也可能发生，但