丙肝防治指南.ppt

丙肝防治指南 王东生 流行病学 丙型肝炎呈全球性流行，感染率约为2.8%，估计约1.85亿人感染HCV，每年因HCV感染导致的死亡病例约35万例1-3。流行病学 2006年全国血清流行病学调查显示，我国1-59岁人群抗-HCV流行率为0.43%，在全球范围内属HCV低流行地区，由此推算，我国一般人群HCV感染者约560万，如加上高危人群和高发地区的HCV感染者，约1000万例。丙肝基因型 HCV lb和2a基因型在我国较为常见，其中以1b型为主(56.8%)，其次为2型(24.1%)和3型(9.1%)，未发现基因4型和5型，6型相对较少(6.3%)；我国HCV感染者IL-28B基因型以rs12979860CC为主(84.1%)，而该基因型对干扰素抗病毒治疗应答较好6。传播途径（1）HCV主要经血液传播，主要有：经输血和血制品、单采血浆返输血细胞传播。我国自1993年对献血员筛查抗-HCV，2015年开始对抗-HCV阴性献血员筛查HCV RNA，经输血和血制品传播己很少发生。但是，目前就诊的患者中，大多有1993年以前接受输血或单采血浆返输血细胞的历史。传播途径（2）经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式。包括使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等。在某些地区，因静脉注射毒品导致HCV传播占60%-90%。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关：共用剃须刀、共用牙刷、纹身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。传播途径（3）与HCV感染者性接触和有多个性伴侣者感染HCV的危险性较高。同时伴有其他性传播疾病者，特别是感染人类免疫缺陷病毒(HIV)者，感染HCV的危险性更高。传播途径（4）抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性约2%。若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危险性可高达4%7%；合并HIV感染时，传播的危险性增至20%。HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。丙肝自然史 暴露于HCV后1-3周，在外周血可检测到HCV RNA9。急性HCV感染者出现临床症状时，仅50%70%抗-HCV阳性，3个月后约90%患者抗-HCV阳转。大约最高50%的急性HCV感染者可自发清除病毒，多数发生于出现症状后的12周内10。病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染，丙型肝炎慢性化率为55%-85%。不论是否清除病毒，抗-HCV可长期存在。丙肝自然史 急性感染 慢性HCV感染55-85%肝硬化5-15%肝硬化失代偿3-4%肝细胞癌年发生率2-4%发病机制 丙型肝炎肝损害的主要原因是HCV感染后引起的免疫学反应，其中细胞毒性T淋巴细胞(CTL)起重要作用26。CTL通过其表面的T细胞受体识别靶细胞的MHC 1类分子和病毒多肽复合物，杀伤病毒感染的靶细胞，引起肝脏病变。实验室检查 抗-HCV检测 HCV核心抗原的检测 HCV RNA定量检测 HCV基因分型 HCV耐药相关基因检测 宿主IL28B基因分型 肝纤维化的非侵袭性诊断 血清学：APRI：AST与PLT的比率指数，评分2，提示肝硬化。影像学：瞬时弹性成像（TE）推荐意见 推荐意见1：可以采用血清学和/或瞬时弹性成像等影像学等无创诊断方法帮助判断是否存在丙型肝炎肝硬化或纤维化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化。(A1)推荐意见2：血清学和瞬时弹性成像等影像学无创指标联合应用，可以提高显著肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时，建议进行肝活检明确诊断。(A1)影像学诊断 目前常用的影像学诊断方法包括腹部超声检查、电子计算机断层成像(CT)和磁共振(MRI或MR)等，可以帮助监测慢性丙型肝炎的临床进展、判断有无肝硬化及其并发症、发现和鉴别HCC等占位性病变。病理学诊断 界面炎界面炎 小叶内炎症坏死小叶内炎症坏死 炎症活动度（炎症活动度（A）组织学活动评分（Histologic activity，A）0 0 0 0 1（中度）1（轻度）0 2（重度）2（中度）1（轻度）0,1 1 1 2 2 2（中度）0,1 2 2 2 3（重度）3（重度）0,1,2 3 METAVIRMETAVIR评分系统评分系统纤维化分期纤维化分期评分评分 病变病变 分期（分期（F）纤维化分期（Fibrosis，F）无纤维化 0 汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成 1 汇管区间隔形成，少数纤维间隔形成 2 多数纤维间隔形成，但无硬化结节 3 肝硬化 4 临床诊断（急性丙型肝炎）1流行病学史：有明确的就诊前6个月以内的流行病学史，如输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。2临床表现：可有全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疸。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。临床诊断（急性丙型肝炎）3实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，也可在正常范围之内，有明确的6个月以内抗-HCV和/或HCV RNA检测阳性结果的检测史。HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。有上述1+2+3或2+3者可诊断。临床诊断（慢性丙型肝炎1）1诊断依据：HCV感染超过6个月，或有6月以前的流行病学史，或发病日期不明。抗-HCV及HCV RNA阳性，肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎。或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。2病变程度判定：肝活检病理诊断可以判定肝脏炎症分级和纤维化分期。HCV单独感染极少引起重型肝炎，HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。临床诊断（慢性丙型肝炎2）3慢性丙型肝炎肝外表现：肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致，包括类风湿性关节炎、眼口干燥综合征、扁平苕藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。治疗目标 抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者的生活质量66。治疗目标2 其中进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代偿的发生，可降低但不能避免HCC的发生，需长期监测肝癌的发生情况；失代偿期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，对该部分患者中长期生存率的影响需进一步研究；肝移植患者移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染，移植后抗病毒治疗可提高生存率45。抗病毒治疗 DAAs上市之前，PR方案仍是我国现阶段HCV感染者接受抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV现症感染，同时无治疗禁忌证的患者48。该方案的治疗禁忌证包括绝对禁忌证和相对禁忌证(表3)。如患者具有绝对禁忌证，应考虑使用以直接抗病毒药物(DAAs)为基础的方案。聚乙二醇干扰素治疗的绝对禁忌证 妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史(具有精神分裂症或严重抑郁症等病史)、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染，视网膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基础疾病,未能控制的高血压、糖尿病，除肝移植外的实体器官移植，对干扰素不良反应高度不耐受。聚乙二醇干扰素治疗的相对禁忌证 甲状腺疾病，治疗前中性粒细胞计数1.5109/L和（或）血小板计数90109/L。治疗前中性粒细胞计数1.0109/L和（或）血小板计数50109/L(乙肝)。利巴韦林的禁忌症 绝对禁忌症：妊娠或短期内有妊娠计划、严重心脏病，对利巴韦林不良反应高度不耐受 相对禁忌症：男性Hb13g/dL，女性Hb1.5mg/dL，未控制的冠状动脉疾病。直接抗病毒药物（DAAs）治疗的适应证 DAAs在多个国家已有多种药物获批上市，部分DAAs在我国尚处于临床试验阶段，但不久将获批应用于临床。以DAAs为基础的抗病毒方案包括1个DAA联台PR，DAAs联台利巴韦林，以及不同DAA联合或复合制剂45。目前的临床研究暂未有关于DAAs药物绝对禁忌证的报道，因此上述DAAs的三种方案可以涵盖几乎所有类型的HCV现症感染者的治疗。这些含DAAs的方案尤其适用于PR治疗后复发或是对PR应答不佳的患者。初治患者也可考虑使用含DAAs的方案，以缩短疗程，增加耐受性，提高SVR率。DAAs药物的局限性 DAAs的适应证同时受疾病状态与药物相对禁忌证的影响。部分DAAs的代谢产物对肾功能的影响暂未确定，严重肾功能受损患者的使用需慎重66。DAAs药物是否适宜在儿童中应用也暂不确定，尚需要进一步的研究数据67。推荐意见 推荐意见3：所有HCV RNA阳性的患者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗。推荐意见4：PR方案是我国现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者。推荐意见 推荐意见5：以DAAs(直接抗病毒治疗)为基础的抗病毒方案包括DAA联合PR，DAAs联合利巴韦林，以及不同DAAs联合或复合制剂，三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。即使医疗资源有限，也要在考虑患者意愿，病情及药物可及性的基础上，再决定优先接受抗病毒治疗的患者。PR治疗方案 在接受PEG IFN-联合利巴韦林治疗过程中应根据治疗中病毒应答进行个体化治疗（Response-guided therapy,RGT）。治疗前、治疗4周、12周、24周应采用高灵敏度方法监测HCV RNA以评估病毒应答指导治疗。PR治疗方案(1)基因1型或基因6型的治疗方案 首先推荐使用聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗，基本疗程为48周。普通IFNa联合利巴韦林治疗方案；IFN-3-5MU，隔日1次肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg/d，建议治疗48周。不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案：可单用普通IFN-或PEOIFN-，方法同上。或在医生指导下使用DAAs治疗。PR治疗方案(2)基因2型、3型治疗方案 聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林的治疗方案：这是HCV基因2型或3型的首先推荐方案。利巴韦林给药剂量为每天800mg。但若患者存在低应答的基线因素，如胰岛素抵抗、代谢综台征、重度肝纤维化或肝硬化、年龄软大），利巴韦林则应根据体重给药47,94,100。普通IFNa联合利巴韦林治疗方案：IFN-3MU每周3次肌肉或皮下注射。联合应用利巴韦林800-1000mg/d治疗2448周。不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案：可单用普通IFN-或PEG IFN-。或在医生指导下使用DAAs治疗。监测和随访(l)治疗前监测：治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、自身抗体、血糖、尿常规、眼底，可检测IL-28B基因分型。(2)生化学检测：治疗期间每个月检查ALT，治疗结束后6个月内每2月检测1次。即使患者HCV未能清除，也应定期复查ALT。(3)病毒学检查：在治疗过程中采用敏感、准确的HCV RNA检测方法监测疗效。在基线、治疗4周、12周、24周、48周以及治疗结束后24周，检测血HCV RNA水平有助于监测疗效井指导疗程的决策。不良反应监测 所有患者在每次随访中都应评估不良反应包括严重乏力、抑郁、失眠、皮肤反应和呼吸困难等。干扰素和利巴韦林对血液学的不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、血小板降低和淋巴细胞减少。在开始治疗后的第1个月内应每周检查1次血常规，以后间隔4-8周检查1次直至6个月，然后每3个月检查1次，如遇血细胞明显减低者，可以增加血常规的检测频率。不良反应监测 所有患者在治疗过程中每12周、治疗结束后每36个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者，治疗前应做心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应停药并密切防护，给予相应治疗47,94,95,100。推荐意见 推荐意见6：-旦确诊为慢性丙型肝炎且血液中检测到HCV RNA即应进行规范的