围术期炎症细胞因子的监测.doc

围术期炎症细胞因子的监测 围手术期是围绕手术的一个全过程，从病人决定接受手术治疗开始，到手术治疗直至基本康复 ，包含手术前、手术中及手术后的一段时间，具体是指从确定手术治疗时起，直到与这次手术有关的治疗基本结束为止，时间约在术前5－7天至术后7－12天。 炎症反应一方面通过致炎因子直接损伤血管内皮，另一方面主要是通过一系列炎症介质来实现;多数炎症介质通过与靶细胞结合发挥活性，炎症介质作用于细胞后可进一步引起靶细胞释放次级炎症介质从而放大或抵消初级炎症介质的作用。不管机体遭受何种刺激，宿主对炎症反应的总体特征非常相似，然而不同的损伤涉及不同类型的细胞，导致不同炎症介质的产生和释放从而引起系统性和局部性损伤。通常术中的炎症反应与细胞因子的释放有关，细胞因子的作用又进一步加强了手术以及术中缺血再灌注损伤，如此恶性循环终将导致组织损伤而增加手术后临床相关并发症，影响患者的预后。 目前,手术方式以及麻醉方法、药物对恶性肿瘤术后免疫功能的影响逐渐受到重视。细胞因子是机体免疫及炎症反应中细胞之间交流的信息分子,它们通过效应细胞表面相应的受体对细胞生长、成熟和修复产生调控作用。创伤、应激、感染等是影响围术期病死率的重要因素 ,与机体免疫状态密切相关。本文旨在总结各种炎症因子的特点、围术期使用不同药物和麻醉方式对炎症细胞因子的影响，提高患者围术期安全，从而改善患者的预后。 1.炎症细胞因子 多达20%的肿瘤源自于慢性炎症，大部分的实体瘤都有炎性渗出物。免疫细胞对肿瘤的发生、生长和进展有着广泛的影响，并且很多这些效应都是由促炎症细胞因子介导。在所有细胞因子中，TNF和IL-6具有促进肿瘤发生的效应，这一点是可以确定的。TNF和IL-6作为肿瘤相关炎症和肿瘤形成的主要调节因子，使得它们在癌症的辅助治疗中成为很受欢迎的研究目标。因此在围术期对患者进行炎症细胞因子的检测具有重要的临床意义。 在炎性灶中有很多细胞因子。其中白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）在协调控制炎症的机制中起主要作用。炎症是以促炎症细胞因子和抗炎症细胞因子之间的相互作用为特点。炎症细胞因子指参与炎症反应的各种细胞因子。在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是TNF-α 、IL-1β、IL-6、IL-8、等。TNF-α是炎症反应过程中出现最早、最重要的炎性介质，能激活中性粒细胞和淋巴细胞，使血管内皮细胞通透性增加，调节其他组织代谢活性并促使其他细胞因子的合成和释放。IL一6能诱导B细胞分化和产生抗体，并诱导T细胞活化增殖、分化，参与机体的免疫应答，是炎性反应的促发剂。IL-8能刺激中性粒细胞、T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的趋化，促进中性粒细胞脱颗粒，释放弹性蛋白酶，损伤内皮细胞，使微循环血流淤滞，组织坏死，造成器官功能损伤。 IL-1和TNF的分泌可被内毒素、免疫复合物、物理性损伤等多种致炎因子刺激，可通过自分泌、旁分泌和全身作用等方式起作用。特别是它们可促进内皮细胞表达粘附分子，增进白细胞与之粘着。也可以引起急性炎症的发热。尽管IL-1和TNF的结构和受体明显的不同，但IL-1与TNF的关系要比其它任何的白介素或细胞因子要密切。TNF还能促进中性粒细胞的聚集和激活间质组织释放蛋白水解酶。IL－8是强有力的中性粒细胞的趋化因子和激活因子。 现已确认的促炎细胞因子主要有TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-6等，这些细胞因子作为重要的炎症介质参与机体的炎症反应。生理状态下，人体液中TNF-α和IL-6水平较低，但在病理状态下，TNF-α和IL-6分泌量增加以及引起的各种炎症因子的瀑布式释放可导致炎症反应，引起组织细胞损伤，这一观点已得到广泛认同，近年来还掀起了抗炎症细胞因子和炎症介质治疗的热潮。 1.1 IL-6 有研究表明，IL-6的血浓度与患者感染的严重程度以及炎症反应的程度呈正相关，可作为判断病情严重程度的灵敏指标。IL-6在正常情况下调节免疫应答。许多研究表明，IL-6是某些自身免疫性疾病中的关键炎症因子，与许多疾病的发生与转归密切相关。IL-6是敏感反映机体炎症和组织损伤严重程度的重要指标。IL-6是一种在损伤后协调系统性宿主防御反应中起重要作用的细胞因子，多在细胞受到TNF-α、IL-1β刺激后产生，本身对细胞无直接损害作用，能促进中性粒细胞的活化、聚集，与多种疾病的病理生理过程紧密相关，血清中IL-6水平可反映组织损伤程度。 血清IL-6水平在一些实体肿瘤患者体内会升高，包括胰腺癌、胃癌、肾细胞癌、卵巢癌和肉瘤，在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞并不是IL-6水平提高的唯一原因，成纤维细胞、炎性细胞分泌的IL-6可以通过旁分泌机制作用于肿瘤细胞，在实体瘤、乳腺癌黑色素癌、膀胱癌和前列腺癌中，IL-6通过旁分泌、自分泌刺激肿瘤生长，特别对于肿瘤细胞和入侵潜能有重要作用，肿瘤细胞的这种入侵潜能在肿瘤转移的早期起关键作用。Billingsley等研究表明在肿瘤微环境中，宿主巨噬细胞产生IL-6，而局部的IL-6又可以参与到肿瘤微环境并作用于肿瘤，这可能是肿瘤发生发展的机制之一。在肿瘤细胞中，依靠正调节抗凋亡和促血管形成蛋白，IL-6能促进肿瘤的生长，在鼠类实验中已证实IL-6的抗体可以终止肿瘤的生长。近年来大量实验证实IL-6及其受体的异常表达与肿瘤的发病相关，并与肿瘤的诊断、预后及治疗相关联。 IL-6与多种疾病都密切相关，其与肿瘤的关系受到越来越多的关注，多种恶性实体瘤细胞的生长有赖于自分泌IL-6的存在，IL-6通过以下途径促进部分肿瘤的生长：IL-6→IL-6受体→肿瘤细胞；IL-6→VEGF→肿瘤血管形成；IL-6→基因→STAT→肿瘤等。通过干扰其中任一环节，都有可能抑制肿瘤形成，对肿瘤的预防和治疗提供新的途径。 白介素-6作为一种具有多种生物学活性的细胞因子，国内外研究者对其进行了大量的研究并取得了一些成果：IL-6的分子结构已经明确，基因表达初步形成，且IL-6的多种生物功能，还对其与临床疾病的相关进行了大量相关报道。 1.2 TNF-α TNF-α细胞来源广泛，包括各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、角质细胞、平滑肌细胞、星形细胞、成骨细胞等。心脏含有的巨噬细胞，是炎性细胞因子TNF-α丰富来源。TNF-α具有广泛的生物学活性，如：参与炎性反应和免疫应答、抗肿瘤、参与内毒素性休克等病理过程，引起恶病质等。同时TNF-α可进一步诱导IL-6、L-8、IL-10等细胞因子的产生，这些促炎性细胞因子参与体内急性反应、发热反应、引起趋化肽释放等，还可使内皮细胞活化而导致血管通透性增加。TNF-α作为一种重要的炎性介质尤其受到重视，能刺激其他细胞因子如IL-4、IL-6等的释放，扩大其生物学效应，从而介导创伤后细胞炎性反应，引起多器官组织损伤，促进肝脏急性期蛋白的合成。 TNF-α是一种由内毒素激活的巨噬细胞和淋巴细胞等分泌的一种多活性的细胞因子。这是迄今为止发现的具有抗肿瘤和炎症作用最强的细胞因子，与多种疾病如肿瘤、感染、发热、内毒素性休克、自身免疫性疾病、移植排斥反应等发生和发展有关，且创伤越严重，TNF-α值越高。TNF-α监测对上述疾病的辅助诊断、分期及预后判断均有重要意义。 1.3 IL-8 IL-8又称嗜中性粒细胞因子，是炎症性疾病的重要介质，在抗感染、免疫反应调节以及抗肿瘤方面有重要作用。IL-8对特异性和非特异性的免疫细胞具有强烈的趋化作用，其中主要是对嗜中性粒细胞的趋化和激活作用，对淋巴细胞和嗜碱性粒细胞也有趋化作用。作为一种主要的炎症因子，IL-8水平在感染及某些自身免疫性疾病的情况下在炎症局部、血清和体液中均有显著增加。可通过测定IL-8水平来进行炎症疾病的诊断、鉴别诊断和预后判断。 2.不同药物对炎症细胞因子的影响 在围术期，使用不同的药物可对患者体内的炎症细胞因子有不同的影响，已有不少学者通过临床试验证明不同药物对炎症细胞因子的影响，现总结如下: 2.1 选择ASAⅠ~Ⅱ级择期行胃癌手术患者40例,随机分为咪达唑仑组(Mz组,n=20)和丙泊酚组(Pf组,n=20)。，通过观察麻醉后血浆IL-6、IL-8和IL-10的变化，发现咪达唑仑和丙泊酚麻醉能促进胃癌手术患者产生致炎性和抗炎性细胞因子,并能保持两者的平衡且咪达唑仑较丙泊酚有明显的抑制炎症作用 2.2 择期行LC术患者60例,年龄35～65岁,ASA分级I或Ⅱ级,随机分为右美托咪定组(D组)和对照组(C组)， 运用ELISA法测定C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-10水平，最终发现LC术中辅用小剂量右美托咪定能有效减轻血流动力学波动,抑制促炎因子释放,提高患者围术期安全 2.3 选择原发性肝癌患者120例，ASAⅠ-Ⅱ级，男83例，女37例，年龄36-79岁，体重51-85kg。随机分为异氟醚组（I组）和七氟醚组（S组），每组60例择期行在超声引导下经皮肝穿刺肝癌射频消融术，应用酶联免疫吸附（ELISA）方法测定血清IL-4、IL-10、HMGB1及VEGF-1浓度。发现：七氟醚比异氟醚麻醉能够更好地调节肝癌患者围术期血浆炎症因子的生成，从而改善肿瘤患者的预后。 2.4 选择择期拟行肺叶切除术肺癌患者24例,ASA I级或Ⅱ级,年龄43 ～ 68岁,BMI 18.9 ～ 24.9 kg/cm2.随机分为两组:芬太尼组(F组)和阿芬太尼组(AF组),每组12例.通过观察阿芬太尼对单肺通气(OLV)患者围术期血浆炎症细胞因子白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-10(IL-10)的变化，可以发现阿芬太尼应用于单肺通气患者可有效抑制IL-6的生成和释放,促进IL-10的生成和释放,有助于维持IL-6/IL-10的平衡状态,有利于患者预后[1] 2.5 将30例择期全麻下行肺癌和食管癌根治术的老年患者随机分为帕瑞昔布钠组和对照组,各15例，通过测定患者围术期血清白细胞介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-10浓度，发现帕瑞昔布钠用于老年开胸手术有明显镇痛作用,同时可调节免疫平衡,减轻围术期炎性反应,且术后肺不张、肺部感染等呼吸系统并发症明显减少。 2.6 择期颅脑手术患者40例随机分为对照组和试验组(右美托咪定组),每组20例，测定血清白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)和肿瘤坏死因子a(TNF-a)水平，实验结果：证明右美托咪定能减轻颅脑手术患者围手术期炎性反应,在减轻全身炎症反应的同时,也能抑制颅脑手术后促炎性细胞因子的过度诱导,对颅脑手术患者具有脑保护作用。 2.7 将40例择期全麻下行肺癌和食管癌根治术的老年患者随机分为地佐辛组(A 组)和对照组(B组),各20例.两组患者分别于麻醉诱导前(T1)、术后4 h(T2)、12 h(T3)、24 h(T4)、采取静脉血,测定血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)、IL-10的浓度.于T1～4记录视觉模拟评分(VAS),观察两组各点平均动脉压(MAP)、心率(HR)、脉搏血氧饱和度(SpO2)变化及术后循环和呼吸系统并发症的发生情况.结果 两组炎性细胞因子TNF-α、IL-6浓度T2时点明显高于T1(P ＜ 0.05),IL-10浓度T3、T4时点明显高于T1(P ＜ 0.05).与B组相比,A组T3、T4时点TNF-α、IL-6浓度均较低(P ＜ 0.05),IL-10浓度较高(P ＜ 0.05);A组T3、T4时点VAS评分明显低于B组(P ＜ 0.05);A组患者术后循环和呼吸系统并发症明显减少。结论：地佐辛用于老年开胸手术产生明显的镇痛作用,可减轻围术期的炎性反应,调节免疫平衡,且术后循环和呼吸系统并发症明显减少。 2.8 将拟行肺叶切除术的30例肺癌病人随机分为氯胺酮组(K组)和对照组(C组),每组各15例