国家药品标准物质技术规范草案.doc

国家药品标准物质技术规范 第一章 总则 第一条 为保证国家药品标准物质的质量，规范药品标准物质的研制工作，根据《国家药品标准物质管理办法》，制定本技术规范。 第二条 本技术规范适用于中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）研究、制备、标定、审核、供应的国家药品标准物质。 第三条 国家药品标准物质系指供药品质量标准中理化测试及生物方法试验用，具有确定特性，用以校准设备、评价测量方法或给供试药品定性或赋值的物质。 （一）理化检测用国家药品标准物质系指用于药品质量标准中物理和化学测试用，具有确定特性，用以鉴别、检查、含量测定、校准设备的对照品，按用途分为下列四类： 1. 含量测定用化学对照品：系指具有确定的量值，用于测定药品中特定成分含量的标准物质。 2. 鉴别或杂质检查用化学对照品：系指具有特定化学性质，用于鉴别或确定药品某些特定成分的标准物质。 3. 对照药材/对照提取物：系指用于鉴别中药材或中成药中某一类成分或组分的对照物质。 4. 校正仪器/系统适用性试验用对照品：系指具有特定化学性质用于校正检测仪器或供系统适用性实验用的标准物质。 （二）生物检测用国家药品标准物质系指用于生物制品效价、活性、含量测定或其特性鉴别、检查的生物标准品或生物参考物质，可分为生物标准品和生物参考品。 1.生物标准品系指用国际生物标准品标定的，或由我国自行研制的(尚无国际生物标准品者)用于定量测定某一制品效价或毒性的标准物质，其生物学活性以国际单位(IU)或以单位(U)表示。 2.生物参考品系指用国际生物参考品标定的，或由我国自行研制的(尚无国际生物参考品者)用于微生物(或其产物)的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清；或指用于定量检测某些制品的生物效价的参考物质，如用于麻疹活疫苗滴度或类毒素絮状单位测定的参考品，其效价以特定活性单位表示，不以国际单位(IU)表示。 第二章 国家药品标准物质的制备 第四条 在建立新的国家药品标准物质时，研制部门应提交研制申请，标准物质管理处负责评估研制的必要性。新增标准物质应遵循适用性、代表性与易获得性的原则，研制申请获得批准后研制部门方可进行制备与标定。 第五条 除特殊情况外，理化检测用国家药品标准物质原料的特性应与标准物质的使用要求相一致，原料的均匀性、稳定性以及特性量值范围应适合该标准物质的用途，每批原料应有足够的数量，以满足供应的需要。 生物检测用国家药品标准物质原材料需经实验室进行确证性检定，应与供试品同质、不含有干扰性杂质、有足够的稳定性和高度的特异性、有足够的数量。 第六条 国家药品标准物质原料的收集主要通过以下三种途径： （一）对于新增药品标准物质，申请人申请新药报生产时，应向我院标准物质管理处报备该品种检验用标准物质的原(材)料，并报送有关的研究资料。 （二）通过国内或国外有生产能力的企业或机构，购买或委托制备原材料，供应者应提供如下相关技术资料： 1. 原（材）料的检验报告（包括试验方法、试验数值、试验重复次数、光谱和色谱图等有关资料） 2. 原（材）料稳定性的实验数据或研究资料 3. 原（材）料引湿性研究结果或引湿性说明 4. 原（材）料有关的安全性资料 （三）对于特殊的标准物质，由中检院自行制备或收集原（材）料。 第七条 对于原(材)料供应不足或难以获得的品种，研制部门应说明原因并提交标准物质管理处，标准物质管理处汇总后报送相关单位。 第八条 分装候选原（材）料前应按照相关质量标准并运用多种分析方法进行检测，符合要求后方可进行分装。 （一）理化检测用国家药品标准物质分装前应进行下列检测： 1.化学结构确证或组分的确认。对于已知结构的化合物应与权威文献值或图谱一致，如无权威文献记载，应采用元素分析、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等手段进行结构确证。对于非单体化合物、与化学结构不相关或不能用精确的物理和化学测量方法确定的标准物质，应选用适当的方法对其组份或特性进行确证。 2.理化性质检查。应根据标准物质的特性和具体情况确定理化性质检验项目，如性状、熔点、比旋度、晶型以及干燥失重、引湿性、炽灼残渣、灰分、重金属等。 3.纯度与杂质检查。应根据标准物质的使用要求确定纯检测项目，可采用色谱分离技术（液相色谱法、气相色谱法、毛细管电泳法、薄层色谱法等）对反应中间体、副产物、降解产物或残留溶剂等进行分离测定。 （二）生物检测用国家药品标准物质分装前应进行如下项目的检测： 1.生物学特征的确证。生物标准物质原材料应遵循与供试品同质的原则，涉及生产用菌毒种应符合“生物制品生产用菌毒种管理规定”，有条件的应向国际生物标准物质溯源。采用相应的生物学、免疫学或化学技术进行确证检测，如生物学方法鉴别、抗原性分析、免疫原性分析，生化分析、基因序列测定、肽图、效价（效力）试验等。以确定其符合制备预期用途的生物标准物质的条件。 2.理化性质检查。应根据生物标准物质的特性和具体情况确定理化性质检验项目，如pH值、等电点、分子量、迁移率测定、细菌形态、细菌内毒素、无菌等。 3.纯度与有关物质含量的检查。应根据生物标准物质的使用要求确定纯度与有关物质的检查项目。如：含量测定、牛血清白蛋白残留量、外源DNA残留量、宿主蛋白残留量、残余抗生素活性等；不同试验方法的主成分的纯度检查。 第九条 实验室将符合要求的原（材）料提交标准物质制备室，填写分包装报表和分装卡，药品标准物质的分装条件必须符其相关特性的要求。需要院外单位进行分、包装的品种，标准物质管理处、制备室组织相应的审核、批准。 第十条 理化检测用国家药品标准物质的包装容器必须保证能够保证内容物的稳定性。玻璃（塑料）安瓿主要用于易氧化及液体原料，常规品种可采用西林瓶包装。对于易于氧化或潮解的品种，必须控制分装间的湿度并在氮（氩）气氛围下分装。 理化检测用标准物质最小包装单元的实际装量与标示的装量应符合规定的允差要求，固体原料的装量一般为标示量的±10%。 第十一条 生物检测用国家药品标准物质的配制、分装、冻干和熔封根据品种的要求进行配制、稀释。须加保护剂等物质者，该类物质应对标准物质的活性、稳定性和试验操作过程无影响，并且其本身在干燥时不挥发。 生物检测用国家药品标准物质的分装精确度应在土1％以内。需要干燥保存者应在分装后立即进行冻干和熔封。冻干者水分含量应不高于3.0％。整个分装、冻干和熔封过程，必须密切注意各安瓿间效价和稳定性的一致性。 第十二条 凡成批制备并分装成最小包装单元的药品标准物质，原则上应进行均匀性检验。 第三章 国家药品标准物质的定值 第十三条 国家药品标准物质的定值方法应在理论上和实践上经检验证明是准确可靠的方法。应先研究测量方法、样品处理和测量过程所固有的系统误差和随机误差，如溶解、分离等过程中被测样品的沾污和损失，对测量仪器要定期进行校准，选用具有可溯源的基准物，要有可行的质量保证体系，以保证测量结果的溯源性。 第十四条 理化检测用国家药品标准物质定值原则上采用质量平衡原理，即一个化学对照品的主成分、水分、有机溶剂、无机杂质、有机杂质含量的总和应为100.0%。必要时可对定值进行不确定度的评定。 第十五条 理化检测用国家药品标准物质量值测定选择的定值方法应考虑到其相关药品标准及预期的用途，可选用下列方式对特性量值进行测定： （一）用高准确度的绝对或权威测量方法定值。绝对（或权威）测量方法的系统误差是可估计的，相对随机误差的水平可忽略不计。测量时，要求有两个或两个以上分析者独立地进行操作，并尽可能使用不同的实验装置。 （二）用两种以上不同原理的已知准确度的可靠方法定值。研究不同原理的测量方法的精密度，对方法的系统误差进行估计，采取必要的手段对方法的准确度进行验证。 （三）多个实验室协作标定。参加协作标定的实验室应具有检测药品标准物质的必备条件，每个实验室采用统一的测量方法。协作实验室的数目或独立定值组数应符合统计学的要求，负责定值的实验室必须对其他参加实验室进行质量控制和制定明确的指导原则。 第十六条 生物检测用国家药品标准物质的定值首先应确定是否有国际标准品或参考品，如有，以其为标准标定待制备的生物检测用国家药品标准物质；如没有，则依据《中国药典》、国家药品标准或其它经过验证的方法来制定该标准物质的定值方案和方法。 第十七条 生物检测用国家药品标准物质的定值方法如下： （一） 协作标定。新建标准物质的研制或标定，一般需经3个有经验的实验室协作进行。参加单位应采用统一的设计方案、统一的方法和统一的记录格式，标定结果须经统计学处理(标定结果至少需取得5次独立的有效结果)。 （二）活性值(效价单位或毒性单位)的确定。收集各协作单位的标定结果，整理统计，一般用各协作单位结果的均值表示。 第十八条 国家药品标准物质的换批制备，应保证原（材）料特性的一致性和稳定性。 第四章 国家药品标准物质的审批 第十九条 国家药品标准物质研制报告应包括以下内容：药品标准物质综述报告、原始实验记录、协作单位提供协作标定原始记录、相关制备资料、标签与使用说明书底稿、相关技术文件。 第二十条 国家药品标准物质应确定品种编号与批号，一种标准物质对应一个编号。当该标准物质停止生产或停止使用时，该编号不可用于其它标准物质，该标准物质恢复生产和使用时仍启用原编号。标准物质一次制备（同批原料、同批精制、同批标定）作为一个批号。 国家药品标准物质更换批号、停止使用及撤销的品种，应及时向社会公布。更换新批次后，根据品种监测情况，一般对上一批次设置3-6个月仍可使用的缓冲期。 第二十一条 国家药品标准物质应附有标签或说明书，标明标准物质编号、批号、名称、制备日期、用途、使用方法、制备单位、量值、贮存条件、装量、使用中注意事项等。 如果超出规定的用途时，使用者应对标准物质的适用性负责。 第二十二条 国家药品标准物质委员会对药品标准物质报告从研制计划、原（材料）选择、制备方法、标定方法、标定结果、数据统计分析、定值准确性、稳定性等方面进行审核，并做出可否作为国家药品标准物质的结论。中检院标准物质主管领导批准后，方可进行外包装、供应与使用。 第五章 国家药品标准物质的包装、贮存和稳定性研究 第二十三条 国家药品标准物质包装过程中的各个阶段都应有明确规定和控制程序。 第二十四条 国家药品标准物质的贮存条件应适合该标准物质的要求和有利于特性及特性量值的稳定。一般应贮存于干燥、阴凉、洁净的环境中。某些有特殊贮存要求的，应有特殊的贮存措施，并应在标签与使用说明书中注明。 第二十五条 国家药品标准物质应定期稳定性监测。 （一）理化检测用国家药品标准物质稳定性核查原则如下： 1.稳定性检验的时间间隔可以按先密后疏的原则安排。在使用期间内应有多个时间间隔的监测数据。 2.当药品标准物质有多个特性量值时，应选择易变的和有代表性的待定特性量值进行监测。 3.选择不低于定值方法精密度和具有足够灵敏度的测量方法进行稳定性检验，并注意操作及实验条件的一致。 4.考察稳定性所用样品应从分装成最小包装单元的样品中随机抽取，抽取的样品数对于总体样品有足够的代表性。 5.按时间顺序进行的测量结果在测量方法的随机不确定度范围内波动，则该特性量值在试验的时间间隔内是稳定的。该试验间隔可作为药品标准物质的有效期。在药品标准物质发放期间要不断积累稳定性数据，以延长有效期。 6.稳定性监测时，当产生新的杂质或纯度的改变损害了该批标准物质的一致性，应立即公示并停止使用该批标准物质。 （二）生物检测用国家药品标准物质稳定性研究应进行加速破坏试验，根据制品性质放置不同温度(一般放置-20℃、4℃、25℃、37℃)、不同时间，做生物学活性测定，以评估其稳定情况。 第二十六条 根据国际药品标准物质管理的惯例，目前国家药品标准物质不设“有效期”，由中检院对药品标准物质进行监测。 11