可疑肝豆状核变性一例.ppt

病例 患者 韦顺来，男 15岁。因身黄、尿黄4年余，于2015年6月13日非急诊入院。2014年2月17日于河池市人民医院门诊检查：血常规Hb80g/l，MCV80.5fl，MCH27pg。考虑“地中海贫血”未系统治疗。入院查体：HR80次/分。脾脏度肿大，皮肤粘膜、巩膜中度黄染。腹部CT提示：脾脏增大，增厚。肝功能：总胆红素147.8umol/l，直接胆红素22.8umol/l，间接胆红素125umol/l。血常规：RBC2.54*1012/l，HB71g/l。红细胞平均体积82.7fl。尿常规：尿胆原（）骨髓细胞学检查：增生性贫血骨髓象（溶血性贫血），地贫基因诊断结果未见异常。铜蓝蛋白13.4mg/dl。文献资料复习 以溶血性贫血为首发表现的系统性红斑狼疮 王娣;涂平;朱学骏 临床皮肤科杂志 2006/07 以溶血性贫血为首发或单独症状的肝豆状核变性三例 赵桂清 宁波医学 1994/03 以溶血性贫血为首发症状的肝豆状核变性3例并文献复习 葛晋源 临床血液学杂志 2013/02 以溶血性贫血和急性心肌梗死为特征的抗磷脂综合征1例 张晶晶;韩淑霞;郑义;史斌 临床血液学杂志 2004/03 姐妹同患以溶血性贫血为首发症状的肝豆状核变性 王宪珍;何玺玉 中国优生与遗传杂志 2001/01 以溶血性贫血为主要症状的肝豆状核变性7例 孟玉秀 山东医药 2001/07 少见的以溶血性黄疸为首发症状的异位妊娠 余国行;吴娜;刘孜卓;徐娇燕 临床误诊误治 2012/07 以溶血性贫血起始的恶性淋巴瘤三例 赵景兰;邵景章;张桂如 苏州医学院学报 1988/04 肾癌与自身免疫性溶血性贫血 王振义 国外医学参考资料(肿瘤学分册)1976/01 11例IgG型免疫溶血性贫血的IgG亚型分布及临床分析 徐文皓;李志强;向东 临床血液学杂志 2008/01 第019例 以溶血性贫血为首发症状的肝豆状核变性1例报道 曹海霞;陈梅梅;徐正婕;汪余勤;李光明;范建高 中国医学前沿杂志(电子版)2012/07 以自身免疫性溶血性贫血起病的外周T细胞淋巴瘤2例 张端众;王先选;王建渝;陈建斌;刘林;王利 重庆医学 2013/31 以溶血性贫血为初始表现的肺癌一例 张新华;杜光祖;高建飞;李欣 中国肺癌杂志 2004/02 以溶血性贫血临床表现为首发症状的急性红白血病2例 徐友善;刘学华 安徽医学 2000/06 以溶血性贫血为主要表现的免疫母细胞淋巴结病1例 刘庆勋;吴国栋;李来全 肿瘤防治研究 1985/04 自身免疫性溶血性贫血合并甲状腺功能亢进症1例 李玉玲;余帮伟;覃骏;李红 疑难病杂志 2014/09 8 中国临床神经科学 2006 年第14 卷第1 期 疾病的新认识和新治疗 陈 燕,蒋雨平 (复旦大学附属华山医院神经内科200040;复旦大学上海医学院神经病学系200032)铜蓝蛋白的代谢和低铜蓝蛋白血症的临床表现 低铜蓝蛋白血症非神经系统损害的表现 9 肾脏损害肾脏损害:由于铜沉积在肾脏近曲小管和远曲小管的上皮细胞,使之出现扁平状改变,刷状缘消失、基底膜增厚,从而阻碍了肾小管的重吸收,肾小球毛细血管管腔狭窄或闭塞、间质增多。可出现肾性糖尿、氨基酸尿、高钙尿、磷酸盐尿、蛋白尿、血尿、浮肿、肾小管酸中毒和肾结石,肾性佝偻病。可成为WD 首发症状或伴随症状。10 血液系统损害血液系统损害:以黄疸和贫血、肝脾肿大、水肿等为主要表现的急性溶血性贫血,多见于青少年,大多数致死。占WD 首发症状的 2%15%,极易误诊。实验室检查有血红蛋白降低,网织红细胞升高,Coombs 试验阴性,胆红素明显升高,血清碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶轻度升高。部分病人临床上可以紫癜为首发症状,以臀部和双下肢为多,常合并鼻衄、牙龈出血等。11 急性溶血性贫血的原因是由血铜在肝细胞大量沉积,达到一定量时,肝细胞中的溶酶体破裂,将铜释放入血液,血浆中铜浓度迅速增高,沉积在红细胞表面,使红细胞膜变形能力下降。红细胞在循环中易受机械损伤而破坏,且已被单核2巨噬细胞吞噬;同时血清铜增高可使红细胞谷胱甘肽起氧化作用,抑制葡萄糖62磷酸脱氢酶、谷胱甘肽还原酶的活性,从而导致血红蛋白自动氧化过程的加剧,Heinz小体在血管内沉积,发生血管内溶血。出血倾向则是因脾功能亢进导致血小板减少,以及肝功能损害导致凝血因子合成减少,凝血功能障碍。2023/2/23 Trace element and phsical health 14 皮肤、骨骼肌肉损害皮肤、骨骼肌肉损害:皮肤色素沉着,皮肤黝黑,极少数伴有鱼鳞癣;指甲变形,有天青色指甲弧影,关节畸形致X 型腿或O 型腿,关节痛。骨质X 线改变,包括软骨炎,关节退行性变如关节面硬化、囊炎性变,关节骨缘骨节裂,骨质脱钙、稀疏软化,佝偻病,严重者可有病理性骨折。Fanconi 综合征、长骨囊肿、复发性关节炎。骨关节炎主要累及脊柱、膝、踝、髋等大关节。肌肉病变有肌萎缩、横纹肌溶解症、肢带综合征、营养不良。骨骼损害作为WD 首发症状的发生率为4%10%,主要和铜异常沉积在关节腔内及肝肾损害引起钙、磷代谢紊乱有关。2023/2/23 Trace element and phsical health 16 内分泌损害内分泌损害:甲状腺功能减退,甲状旁腺功能减退,糖尿病,部分女性病人可有闭经,发育迟缓,流产及不育,男性可有乳房女性化等。甲状腺功能减退也可作为WD 首发症状。其发生机制考虑是伴肾功能不全时,摄取的酪氨酸等氨基酸不足,合成甲状腺球蛋白的前体不足;此外由于铜在甲状腺实质的沉积,干扰了碘与甲状腺球蛋白前体的结合,造成了甲状腺素合成的减少;下丘脑2垂体2甲状腺轴受影响,内源性TSH分泌受到抑制,T3 的降低反馈性地使TSH 分泌轻度升高。2023/2/23 Trace element and phsical health 18 精神症状精神症状:情绪不稳,易哭笑等,行为障碍如幼稚、躁动,言语障碍如多语,缄默,幻觉妄想,智能低下等。具有反社会/精神病理人格、精神性焦虑和抑郁。WD 常可伴精神症状,占首发症状的11%。一般精神症状首发到出现神经症状为2 个月4 年,因此容易被误诊为癔症、神经官能症、精神分裂症。但多数病人迟早会有神经或肝脏症状的出现,故随访这类病人很重要,一旦发现有锥体外系或肝脏损害要警惕WD。19 其他损害:心血管系统损害,表现为心肌病,心律失常,传导障碍,自律功能异常。消化系统除最常见的肝损害外,可有胆石症,胰腺炎,自发性细菌性腹膜炎。眼部损害可见白内障。综上所述,Cp 在机体的铜、铁代谢中都起到了重要的作用,低Cp 血症是由其代谢合成不同环节的障碍和一些特殊的病理状态所致。低Cp 血症会导致各种脏器功能的损害,但及早诊断仍可取得一定的疗效。因此我们只有充分认识这一综合征,分析具体的病因,才能做到早诊断、早治疗。认识铜及铜蓝蛋白 2023/2/23 Trace element and phsical health 21 铜的元素化学铜的元素化学 概述 Copper 原子序数：29，位于过渡系的中央,主要稳定氧化数+1和+2。地壳中含量50微克/克，海水中10微克/克，人体内1微克/克。关于铜 人体缺铜会导致贫血、骨骼畸形、心脏和循环系统以及神经和免疫系统方面的疾病。2023/2/23 23 铜与生物的相关性发现铜与生物的相关性发现 1807年 Vauguelin从动物中检出铜；1814年 John 从植物中检出铜；1814年 Harless提出软体动物体内的铜具有重要作用；1878年 Fredirg首先从章鱼血内分离出血铜蓝蛋白，后发现蜗牛血内也有蓝蛋白。发现鸟类羽毛中含有羽红素，其中含铜卟啉。1826年 Redfeild指出，动物体内的铜蓝蛋白同血红蛋白一样可以运送氧气；1928年Elvehjem等证明，铜与造血过程密切相关。24 铜的功能及生物学作用 1、参与造血过程及铁的代谢、参与造血过程及铁的代谢 铜参与造血过程，主要是影响铁的吸收、运送与利用（血红蛋白及细胞色素系统的合成）。铜可促使无机铁变为有机铁，使三价铁变为两价铁，能促进铁由贮存场所进入骨髓，加速血红蛋白和卟啉的合成。铜还可加速幼稚细胞的成熟及释放。2023/2/23 25 铜的功能及生物学作用 铜对铁的代谢机制人们认为如下：铜能使贮存铁变成一种合适的化合物，有利于血红蛋白的合成 铜可以解除抑制铁吸收的因子 铜作为血浆铜蓝蛋白的主要成分，在氧的作用下，Fe2+很容易和球蛋白结合，形成运铁蛋白使铁循环使用等。26 2、铜与冠心病的关系 a、心肌梗塞病逝者的心肌中，含铜量减少。缺铜可引起心肌细胞氧化代谢紊乱，线粒体及肌原纤维异常，进而产生生理变化。b、铜/锌比值减少，影响心肌病变（克山病）、慢性心力衰竭以至死亡。c、适当运动，有利锌的排出（汗），使铜锌比适当，减少冠心病的发病率。d、饮用硬水的人群，冠心病发病率低,是由于硬水钙镁含量高，抑制锌的吸收，使铜锌比值适当。e、以谷类和豆类为主食的人群，冠心病发病率低,因其有利于铜的吸收。27 3、参与色素的形成参与色素的形成 测定研究表明测定研究表明色深的毛发比色浅的铜量多。原因是：缺铜则胳氨酸酶形成困难，无法催化胳氨酸转化为多巴，多巴亦不能进而转化为黑色素。缺铜的人由于黑色素不足，常形成毛发脱色症，皮肤不能耐受阳光的照射。严重者，可产生白化病（白癜风）28 4、铜对中枢神经、智力和内分泌影响 铜缺乏或铜过多，都可发生大脑及脑干部位的病变。缺铜：可致脑组织萎缩、灰质和白质退行性病变、神经元减少、精神发育停滞、嗜睡、运动受限等。铜多：亦然。精神病人的铜量高于正常人。铜量与内分泌激素水平呈正相关。铜量适当可增强机体防御机能。2023/2/23 29 5、铜能增强某些药物的治疗效果 大多数治疗关节炎的药物在于铜络合后抗炎效用显著增加。如阿司匹林-铜络合物，比不含铜的阿司匹林的疗效提高20多倍。这种络合物的制备和运用已成功地运用于保泰松、消炎痛、地塞米松。实验发现，无消炎效应的烟酸等药物，当与铜络合后，也产生抗炎效应。30 生物体内的铜生物体内的铜 单位：mg/1000g 马心 147 墨鱼干 34 蝎子 140 猪肝 25 生蚝 115 猪肉 20 松蘑 103 芝麻 17 章鱼 90 荠菜 15 牡蛎 81 菠菜 13 鹅肝 78 黄豆 13 豆奶 56 芋头 13 羊肝 45 茄子 13 江虾 35 油菜 11 影响吸收的因素影响吸收的因素 地域的差异：水、食品的铜含量 其他金属的拮抗：锌、钼阻碍铜的吸收 镉、汞、银干扰铜的吸收 植物中的有机酸和硫离子可与铜形成 难容复合物而妨碍铜的吸收。吸收的形式吸收的形式 放射性同位素研究表明，铜在食物中是以不溶或难溶的形式存在。但不影响吸收。说明食物中的铜大部以复合物的形式被吸收。一般认为，大部分的铜是与肠壁粘膜内的过氧化物岐化酶及含巯基的金属蛋白结合进入体内吸收，一部分与氨基酸和小分子量蛋白质结合转运至小肠粘膜内。铜代谢紊乱引起的疾病 临床表现临床表现：严重胃肠道刺激症，溶血或溶血严重胃肠道刺激症，溶血或溶血性贫血，黄疸，心律失常。重者可出现肾性贫血，黄疸，心律失常。重者可出现肾功能衰竭及少尿症，休克，中枢神经抑制功能衰竭及少尿症，休克，中枢神经抑制甚至死亡。甚至死亡。诊断诊断：有服用污染水或食物的历史；蓝色有服用污染水或食物的历史；蓝色呕吐物和污染物，鉴定含有铜；血清、尿呕吐物和污染物，鉴定含有铜；血清、尿铜异常高；有铜中毒的临床表现等。铜异常高；有铜中毒的临床表现等。铜代谢紊乱引的疾病神经系统疾病Wilson病(简称WD)临床表现：临床表现：运动失调，肢体震颤、肌肉张力增加、运动失调，肢体震颤、肌肉张力增加、进行性精神障碍、角膜出现棕绿色或灰绿色色素进行性精神障碍、角膜出现棕绿色或灰绿色色素环，急慢性肝炎、肝硬化、肝坏死等。环，急慢性肝炎、肝硬化、肝坏死等。病因：慢性内原型铜中毒病因：慢性内原型铜中毒 可能是病人体内缺乏可能是病人体内缺乏 球蛋白，血清结合铜的能力低，不