最新化疗所致胃肠道副李俊-PPT文档.ppt

胃肠道毒性是化疗最常见的早期副反应 恶心、呕吐 食欲减退 腹泻 便秘 黏膜炎(口腔溃疡)腹胀 腹痛 恶心、呕吐 防治措施 心理疏导。减少不良刺激 饮食调理。正确使用止吐药。预期性呕吐常规止吐药物无效，可选用抗焦虑或抗抑郁药，接受高、中度致吐化疗药物者，联合应用地塞米松和5-HT3受体拮抗剂。接受轻度致吐药者，仅必要时给予单次剂量皮质激素或胃复安。掌握好化疗药物给药时间。静脉化疗于餐后34h用药较适宜。睡眠中给药亦可预防所致呕吐。口服给药者宜餐后服用，减少药物对黏膜的刺激。水电平衡 必要时予补液或肠外营养，预防电解质、酸碱平衡紊乱。CINV化疗所致的恶心、呕吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting）CINV的危害 对患者：严重的恶心呕吐导致患者营养缺乏，脱水和电解质失衡 对医生：降低患者对治疗的依从性，无法继续治疗癌症，贻误控制肿瘤的时机，直接威胁患者的生命 对家属：更大的心理负担 CINV的发病机制 化疗药物刺激胃肠道。尤其是嗜铬细胞释放神经递质。神经递质与相应受体结合产生的神经冲动。由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而导致呕吐；化疗药物及其代谢产物直接刺激CTZ（chemoreceptor trigger zone，催吐化学感受区）。进而传递至呕吐中枢引发呕吐；感觉、精神因子直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于预期性ClNV。CINV的分类 ClNV按照发生的时间，可分为急性、延迟性和预期性呕吐三大类。急性恶心呕吐：指发生于化疗后24小时内的恶心呕吐。多于静脉给药124小时后开始。此期发生的恶心呕吐最为严重。延迟性恶心呕吐：指发生在给药24小时后或更长时间的恶心呕吐。尽管严重性减轻，但恶心呕吐时间长，影响营养和全身状况。预期性恶心呕吐：多是条件反射所致，如有人看到医院的环境、医生的办公室，就可触发恶心呕吐。CINV发生的影响因素 药物因素 化疗药物致吐作用的强弱 药物单次剂量、用法 既往化疗是否合理有效应用镇吐药 非药物因素 年龄较轻者、女性、低酒精摄入量、既往妊娠期呕吐者、既往化疗恶心呕吐控制不良者，均可增加恶心呕吐风险 化疗药的致吐潜能-高度 高度致吐风险：呕吐发生率高度致吐风险：呕吐发生率90%化疗药的致吐潜能-中度 中度致吐风险呕吐发生率中度致吐风险呕吐发生率30%90%化疗药的致吐潜能-低度 低度致吐风险：呕吐发生率低度致吐风险：呕吐发生率30%化疗药的致吐潜能-极低度 极低度致吐风险：呕吐发生率极低度致吐风险：呕吐发生率10%延迟性呕吐 这是卡铂、顺铂、环磷酰胺（阿霉素）的呕吐强度图。由于药物随着时间推移仍会出现呕吐，所以这四种药物易引起延迟性呕吐。与呕吐反应有关的主要神经受体与呕吐反应有关的主要神经受体 5 5-羟色胺受体羟色胺受体(即即5 5-HTHT3 3受体受体)多巴胺多巴胺 乙酰胆碱乙酰胆碱 皮质类固醇皮质类固醇 组胺组胺 大麻素大麻素 阿片阿片 神经激肽神经激肽-1 1受体受体(NK(NK-1 1受体，位于大脑呕吐和前庭中枢受体，位于大脑呕吐和前庭中枢)止吐药物大致分类 5-羟色胺拮抗剂 NK1 受体拮抗剂:神经激肽-1（neurokinin）拮抗剂 阿瑞匹坦（Aprepitant）皮质激素 多巴胺拮抗剂 吩噻嗪类(异丙嗪、氯丙嗪等)精神类(氟哌啶醇、劳拉西泮、地西泮)甲氧氯普胺（胃复安）大麻酚类(屈大麻酚,大麻隆)5 5-HTHT3 3受体拮抗剂主宰止吐受体拮抗剂主宰止吐治疗治疗 5 5-HTHT3 3受体拮抗药问世于受体拮抗药问世于2020世纪世纪9090年代初，之前止吐药年代初，之前止吐药主要是皮质类固醇类、甲氧氯普胺等。主要是皮质类固醇类、甲氧氯普胺等。但甲氧氯普胺有明显的锥体外系副作用而使其临床使但甲氧氯普胺有明显的锥体外系副作用而使其临床使用受到限制。用受到限制。5 5-HTHT3 3受体拮抗药具有高选择性和高效、强效的镇吐作受体拮抗药具有高选择性和高效、强效的镇吐作用，一经问世，就被广泛用于癌症化疗、放疗及麻醉、用，一经问世，就被广泛用于癌症化疗、放疗及麻醉、术后引起的恶心和呕吐。术后引起的恶心和呕吐。目前目前5 5-HTHT3 3受体拮抗药已经主宰整个止吐药市场，占受体拮抗药已经主宰整个止吐药市场，占99.699.6以上的份额以上的份额!5-HT3受体拮抗药的止吐作用机理 5-羟色胺(5-HT)是人体内一种重要的中枢递质，其受体分为5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4等4种类型及若干亚型。5-HT3受体广泛分布于中枢神经系统(AP)、孤束核(NTS)和外周神经系统(迷走神经、交感神经、副交感神经等)的神经细胞上，介导5-HT诱发的去极化效应。5-HT3受体拮抗药可能通过作用于迷走神经上的5-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，和通过作用于AP和NTS上的5-HT3受体，抑制两者的兴奋，阻断向呕吐中枢的传人冲动，抑制了呕吐。5-HT3RA的作用机制 常用常用5 5-HT3 RAHT3 RA的特点的特点 消除半衰消除半衰期期 与与5 5-HT3RHT3R亲和亲和力力pKipKi（-KiKi）用法用法 分类分类 恩丹西酮恩丹西酮 3 34h4h 8.398.39 8mg8mg，3 3次次/日日 第一第一代代 多拉司琼多拉司琼 7.3h7.3h 7.67.6 10mg/10mg/日日 第一第一代代 托烷司琼托烷司琼 8h8h /5mg/5mg/日日 第一第一代代 格拉司琼格拉司琼 9h9h 8.918.91 3mg/3mg/日日 第一第一代代 雷莫司琼雷莫司琼 6h6h /0.3mg/0.3mg/日日 第一第一代代 帕洛诺司琼帕洛诺司琼 40h40h 10.4510.45 0.25mg0.25mg 第二第二代代 5 5-HT3 RAHT3 RA的疗效比较的疗效比较 急性呕吐急性呕吐 延迟性呕吐延迟性呕吐 呕吐全程控制呕吐全程控制 恶心程度恶心程度 第二代第二代 相当或优于相当或优于 第一代第一代 第二代第二代 全面优于全面优于 第一代第一代 对高度止吐风险的联合治疗对高度止吐风险的联合治疗 单药5-HT3RA 双药治疗(+地塞米松)三药联合(+地塞米松+安定 或NK1 RA)更多 多天给药化疗方案的呕吐预防 高中度致吐风险的化疗方案，5-HT3 RA 和地塞米松应在每天化疗药物应用前给予 化疗期间和结束后2-3 天均可出现延迟性呕吐 Palonosetron 可以用于多天化疗方案以代替其他需要每天使用的5-HT3 RA，且重复使用可认为是安全的 Aprepitant（3天用法）可用于高度致吐的多天化疗方案，用药至第5天是安全的 食欲减退 是常见的胃肠道反应，因病人不思饮食，影响营养摄取，使病人身体衰弱,降低对化疗的耐受性.给合适的止吐药物,使恶心呕吐减少到最低程度，相应改善病人的食欲；必要时于化疗同时给予甲地孕酮或甲孕酮（参见第11章），可增进食欲，减少化疗反应，提高对化疗的耐受性；少吃多餐，给病人所喜欢的食物；给高蛋白、富含维生素、易消化的饮食，要少而精，多变换品种，以提高病人食欲，增加热量，改善营养状况；提供有利于进餐的环境，避免接触烹调异味；调整电解质平衡；检测血浆蛋白水平；营养不良病人宜适当减少化疗药物剂量；必要时给予经肠道内（口服或鼻饲全营养素）或肠道外（通过锁骨下静脉穿刺经静脉）补充营养。腹泻 每日腹泻超过5次或出现血性腹泻时，应立即停止化疗并及时对症治疗。轻者停止化疗或应用止泻药即可控制。腹泻次数越多或年老体弱患者需要补充足够的能量，维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾血症的发生。大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆菌感染。由5-FU、CPT-11、HCPT等导致的腹泻，可能会引直严重的并发症，应积极治疗。迟发性腹泻 在用药24小后至下一疗程之间的任何时间发生类似霍乱的分泌性正泻。伊立替康引起的迟发性腹泻与方案、人种等有关。单药化疗从静脉滴注到首次稀便或水样便的中位时间为5天，约14%的治疗周期出现度腹泻；联合化疗中约4%的周期中出现度腹泻。中国人应用CPT-11引起迟发性腹泻发生率较白种人低，主要原因可能与尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A（UGT1A）基因单核苷酸多态性（SNP）有关。既往接受过腹部盆腔放疗的患者，基础白细胞较低、一般状态评分大于2及女性患者。迟发性腹泻治疗 如治疗不当，腹泻可能危及生命，尤其对于合并中性粒细胞减少症的患者更是如此。一旦出现稀便或水样便或异常肠蠕动，必须立即开始洛哌丁胺治疗。首次稀便后立即服用2片（4mg）。以后每2个小时1片（2mg），至少12小时中途不能更改剂量，直到腹泻停止后继续服用12小时，但总的服用时间不超过48小时。患者同时需口服补液（水和电解质）。如迟发性腹泻超过24小时，伴有发热或度中性粒细胞减少，凡此3种情况之下，应给予广谱抗生素如喹诺酮，口服大于7天。如迟发性腹泻为度或使用洛哌丁胺后已超过48小时，则除住院补液、抗生素预防、胃肠外支持治疗外，还需改用其他抗腹泻治疗，如生长抑素。洛派丁胺不预防性给药,即使前1周期出现迟发性腹泻的患者也不预防性给药 便秘 病因使用有神经毒性的药物，包括长春花生物碱（长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨）、依托泊苷和顺铂。其他如多西他赛、米托蒽醌等。长春花生物碱尤以长春新碱最为突出，偶可发生麻痹性肠梗阻。对高龄患者有必要减量使用。应用5-HT3受体拮抗剂.处理 1。膳食富含纤维，多食新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体,有助于软化粪便。2。进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动。3。适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水。4。控制使用5-HT3受体拮抗剂的次数；5。对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或（和）合并应用5-HT3受体拮抗剂，可预防性应用大便软化剂乳果糖,便塞停(比沙可啶),或缓泻剂如酚酞、番泻叶、6。开塞露 灌肠(肥皂水)7.必要时摄腹部平片，了解肠道情况（肠梗阻）。黏膜炎 黏膜炎 从口腔到肛门整个消化道黏膜的炎症。抗肿瘤药物对增殖旺盛的正常组织如口腔黏膜的损害较大，导致口腔炎、口腔溃疡的发生率可高达66.0%，其中50%需要治疗。消化道上皮细胞更新受到抑制，可使从口腔到肛门的整个消化道黏膜变薄，易于产生继发感染，如口角炎、舌炎、肠炎、直肠炎等，可引起上消化道溃疡与出血、出血性或假膜性腹泻等。还可引起因营养吸收障碍所致的消化功能低下。口腔炎是口腔黏膜的炎症，包括舌黏膜、上颚黏膜及牙龈黏膜的炎症。正常情况下口腔细胞更新较快，一个周期714天。直接口腔毒性一般发生于化疗后57天；间接口腔炎由骨髓抑制引起，用药后1214天发生，以抗代谢药与抗生素类用药后多见，反应常与剂量有关并呈累积性。食管也可发生类似病变，表现为吞咽困难。体质衰弱和有免疫抑制的患者易继发真菌感染。黏膜炎 40%的标准化疗和76%的骨髓移植患者可有口腔黏膜炎。与药物、给药方案/方式有关。DDP、5-FU和MTX较为常见。大剂量5FU给药可产生严重的黏膜炎，伴血性腹泻，重者可致命。而每周给药通常较5天连续给药的黏膜炎为轻。抗代谢药物直接动脉内用药时的黏膜炎也较为明显。黏膜炎 预防：在化疗前直到化疗后数小时，口含冰块降低患者的口腔温度，可以减轻作用持续时间短的化疗药物引起的口腔炎 经口腔黏膜吸收的谷氨酰胺（力太）、角质化细胞生长因子（Palifermin,商品名 Kepivance）和重组人小肠三叶因子（recom-biant human intestinal terfoil factor,rhITF）预防给药也能够减少后一疗程黏膜炎的发生率及降低其严重程度。rhITF口腔喷剂（浓度包括10mg/ml和80mg/ml两种）用法为300/次，一天8次，连续14天。氨磷汀也有一定的预防作用，但是毒副作用较大。如果使用5-FU后，早期出现严重的黏膜反应和粒细胞缺乏，应怀疑患者具有二氢嘧啶脱氢酶缺乏病，应立即停止并且以后禁止使和5-FU。培美曲塞引起的口腔溃疡可用叶酸及维生素B12来预防。使用前1周开始使用酸及维生素B12，叶酸3501000g/d（常用剂量400g/d，推荐用