药用辅料在制剂中的应用.doc

药用辅料在制剂中的应用 一、概论 为发展疗效更好、安全性更高的给药方法，医疗工作者一直在为药物剂型的改进和创新不断努力探索。各种新型辅料的涌现为剂型结构的改变提供了有利条件。如：近十多年来，国内外的制药工业发展迅速，先后开发出微囊、毫微囊、微球、脂质体、透皮给药系统等新剂型、新系统，药物制剂向高效、速效、长效和服用剂量小、毒副作用小的方向发展，药物剂型向定时、定位、定量给药系统转化，制剂质量有了大幅度提高。这些在国际上具有很强的竞争力。新制剂、新剂型的开发成功，究其原因是重视了药剂辅料的开发应用，尤其是新辅料的开发应用。所以说“没有优良的辅料就没有优质的制剂” [1] 二、辅料的定义、分类 药物被加工成各种类型的制剂时，绝大多数都要加入一些无药理作用的辅助物质，称为药用辅料，使制剂成品具有某些必要的理化特征或生理特征。辅料一词实际上是很多物质的总称，包括范围很广，品种繁多，多数品种间不具有共同性。药物辅料作为生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，在医药工业中占有非常重要的地位[2]。药用辅料按其制剂用途的不同，可以大致分为五类：制剂稳定性辅料、固体制剂辅料、半固体制剂辅料、液体制剂辅料和其它医药辅料[3]。 三、辅料在药剂学中的地位 （一）辅料与药剂学的关系 大规模生产疗效好、毒副作用低、便于使用及贮存、质量稳定的药物剂型与生产技术、生产设备、质量管理等密切相关,辅料再其中扮演着极其重要的角色。辅料不但赋予药物具体的用药形式，而且左右药物稳定性、药效发挥及制剂质量。特别是如控缓释制剂、靶向制剂等对辅料的依赖程度更高，可以说，一个特别辅料的开发，意味着开发出一种新制剂或一类新剂型。 （二）辅料在药物中的作用 1.辅料是制剂的组成成分 通常药物在制剂中的量较小,甚至小于1mg以下,不用辅料无法成型。而栓剂属腔道给药，由于给药部位面积小、体液少，如需快速起效，必须选择直肠易溶化或溶化的辅料。同样气雾剂中药物通过呼吸道吸收是借助呼吸道气流将药物带到肺部，选择将药物雾化为细小粒子的辅料是该剂型首要考虑的。所以，辅料是制剂中不可缺少的成分，没有辅料不能形成剂型。 2.辅料影响剂型和疗效 同一种药物采用不同辅料可制成不同剂型，因而给药途径也可能不同，从而使药物起效时间、疗效维持时间、甚至疗效也不同。如制成注射剂、气雾剂舌下片等属速效剂型，透皮制剂、包衣片等则起效较慢，而控缓释制剂使药物疗效维持较长时间。剂型改变可以克服用药过程中影响疗效的一些不良因素。例如注射剂、气雾剂、舌下片、透皮制剂、栓剂、软膏等剂型均可避免药物肝首过效应、胃肠道pH及酶等对药物的降解及药物对胃肠道的刺激。应着重指出，有的药物剂型改变后其疗效也发生变化。例如硫酸镁溶液剂外用热敷，刺激局部，促进血液循环；而内服则能致泻，注射剂可用于治疗惊厥。所有的使用途径改变必须有充分的依据[4]。 3.辅料增加药物稳定性 水解及氧化是药物常见的降解形式，在水性液体药剂中加入pH调节剂、有机溶剂、抗氧剂、金属离子络合剂等可延缓药物水解及氧化作用。在固体制剂中选用特定辅料，通过前体药物、包合物、微囊等技术也能增加药物稳定性。 4.辅料改变药物理化性质 药物溶解度以提高药物生物利用度是制剂经常采用的方法。例如将难溶性药物制成盐、固体分散体等。灰黄霉素-PEG6000固体分散体增加药物在胃肠道的吸收，显著提高其抗真菌效果；阿司匹林的精氨酸盐注射剂，不仅减少传统口服剂型对胃的刺激，而且有更强的解热镇痛效果。 5.辅料控制药物释放速度及释放部位 除上述的速效制剂外，控缓制剂及靶向制剂已成为目前研究与开发热点。随着新辅料的涌现，长效制剂由延长药物作用时间向着恒速释药，定时释药及按需要释药的高精度发展，这些新剂型的发展主要依赖于辅料的发展，因此寻找具有特殊释药机理的辅料已成为开发的中心任务之一。靶向制剂用于癌症治疗方兴未艾，寻找使药物作用与靶器官、靶细胞、甚至于靶部位的专一性强的辅料以提高疗效，降低毒副作用同样任重道远[5]。 （三）辅料对药物的影响 1.辅料对药物制剂稳定的影响 稳定性是反映药物制剂质量的重要因素之一。为保障病人用药安全有效，制剂在一定贮藏期内应能保证质量稳定，药效恒定。因此制剂工业很早就对制剂稳定性和稳定性测定方法进行了研究，并已取得了较大进展。同时也发现正确选用辅料对于提高制剂的稳定性十分重要。 2.辅料对药物吸收的影响 药物通过各种给药途径和相应的剂型，在消化道以及皮肤、肌肉、肺、眼、鼻等不同部位被机体摄取的过程称为吸收，也可以说，吸收就是药物从用药部位向循环系统转运的过程。而如何改变药物的快速吸收和吸收程度？辅料在这方面有很重要表现。 （1）固体制剂辅料 固体制剂辅料除赋予各种剂型特有的形态和保持规定的质量与物理稳定性外，还可能对药物的溶出和吸收产生影响。固体制剂口服后必须崩解，药物从制剂中释放，才能被吸收而发挥治疗作用。作为片剂，崩解是其中药物溶出的前提，崩解缓慢的片剂，其有效成分溶出往往也缓慢。如果片剂崩解较快而且崩解成粒度极小的颗粒，药物的小粉粒能较早接触溶出介质，在其他条件相同时，其溶出速度往往较大。在很多情况下，片剂崩解时间短，其中药物溶出就快。但是有时是不可能的，所以许多国家的药典规定对一些难溶性药物片剂需进行药物溶出度测定，并将溶出度列为片剂的重要质量指标之一。 3.辅料对药物体内分布的影响 药物从给药部位吸收入血液,再由血液循环向各个脏器和组织转运的过程,通常称为分布。因此药物分布与疗效有着极为密切的关系，同时与药物在组织中积蓄及副作用有关，这对药品安全性的研究有重要意义。 虽然药物分布过程常是一个很快的过程，并在血液和其他各部位之间迅速地建立起扩散平衡，但是有许多例子表明分布到作用部位，仍需要一定时间。如果药物缓慢分布与迅速排除同时发生，则扩散平衡难以达到。 近代药剂学技术可以采用制剂手段控制药物在体内的分布，解决靶向给药问题，根据生物药剂学的设想，可以将药物嵌入一种载体形成药物-载体复合物，给药后选择性地浓集于作用部位，载体破坏后，释放药物发挥疗效。作为载体的先决条件是必须具有特异性，能按其通过机体的途径来识别靶细胞[6]。 四、辅料的选择 辅料的选择首先是为了满足不同剂型的需要,同时也是为了药物在生产、贮存及使用中保持稳定,使大生产的质量保持恒定。选择辅料也是为了制剂外观的美观和便于工艺操作。 根据剂型的特点、质量要求、临床应用来选择辅料。在固体制剂中，例如口服片剂，需要加入成型所需的填充剂、吸收剂、黏合剂等；为使压片顺利进行的助流剂、润滑剂、可压性辅料；为达到质量要求的助流剂、润滑剂、崩解剂等。不同类型的片剂还考虑特殊辅料，如口含片、舌下片、咀嚼片都必须加入口感好具有矫味作用的辅料。 表1 口服固体制剂常用辅料 吸释剂、填充剂、吸收剂 乳糖,甘露醇,山梨醇,淀粉,预胶化淀粉,糖粉,微晶纤维素,磷酸氢钙,氧化镁,碳酸镁 黏合剂、润湿剂 淀粉浆,糖浆纤维素(CMC HPMC MC)胶浆,乙烯基吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物(PVP/VA),明胶浆,阿拉伯胶浆水,乙醇 崩解剂 淀粉,羧甲基淀粉钠,低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC),羧甲基纤维素钙(CMCCa),胶联羧甲基纤维素钠(CCNa),交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 润滑剂 硬脂酸,硬脂酸镁,聚乙二醇(PEG),微粉硅胶,滑石粉,十二烷基硫酸镁 薄膜包衣材料 胃溶型 肠溶型 控释型 羟丙基甲基纤维素(HPMC),丙烯酸树脂IV,Eu,PEG,聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP),羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP),丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ, Eudragit L S 乙基纤维素(EC),Eudragit RL,RS 胶囊壳材料 明胶,甘油 液体制剂中主要考虑药物的溶解度及稳定性以及制剂的物理稳定性等。例如溶液型液体药剂，除药物的溶解度与稳定性外，其口感也是需要考虑，因此为了增加溶解度可考虑增溶剂、助溶剂、pH调节剂等辅料。甜味剂、芳香剂、泡腾剂等是有效的矫味剂。在乳剂中，着重考虑的是乳剂的成型及物理稳定性，乳化剂的选择。而混悬剂中，药物的润湿性、沉降速度等则成为关键，因此。润湿剂、助悬剂、絮凝与反絮凝剂等辅料是选择是主要物质。 表2 液体药剂常用辅料 表面活性剂 阴离子型 阳离子型 两性离子型 非离子型 皂类(钾、钠、钙、三乙醇胺),十二烷基硫酸钠 洁而灭, 新洁而灭,洗必泰 卵磷脂,甜菜碱 吐温类,司盘类,泊洛沙姆类,卖泽类,苄泽类 乳化剂 O/W W/O 外用:一价皂类,十二烷基硫酸钠;内服:阿拉伯胶, 吐温类, 泊洛沙姆类,卖泽类,苄泽类 司盘类,二价皂 增溶剂 HLB值15-18的非离子型表面活性剂,阴离子型表面活性剂 助溶剂 有机酸及钠盐:苯甲酸钠,水杨酸钠,对氨基水杨酸钠 胺及酰胺类:乙二胺,尿素,烟酰胺,乙酰胺 其他:碘化钾,硼砂 助悬剂 CMC,HPMC,MC等纤维素, 阿拉伯胶,西黄嗜胶,黄原胶,琼脂,甲壳素,卡波姆,PVP,皂土 润湿剂 乙醇,甘油,肥皂,月桂醇硫酸钠,吐温-80 絮凝与反絮凝剂 酒石酸钠,枸橼酸钠,磷酸,磷酸钠,氯化铝 防腐剂 苯甲酸钠,山梨酸, 尼泊金,氯仿, 乙醇,洁而灭, 新洁而灭,苯酚 矫味与矫臭剂 矫味剂 芳香剂 胶浆剂 泡腾剂 蔗糖,甜菊甙,糖精钠 薄荷油,橙皮油,香蕉香精,菠萝香精 见助悬剂 碳酸氢钠+枸橼酸或酒石酸 注射剂由于给药途径的特殊性也有特殊的辅料，如输液中加入的等渗调节剂，但绝对不能加入抑菌剂。滴眼剂中的药物，同样需要调节至等渗。 表3灭菌制剂常用辅料 抑菌剂 三氯叔丁醇,苯甲醇,甲酚,氯甲酚,硝酸苯汞,硫柳汞,尼泊金 pH调节剂 NaOH,KOH,盐酸,硫酸 等渗调节剂 氯化钠,葡萄糖 抗氧剂 亚硫酸钠, 亚硫酸氢钠,硫代硫酸钠,焦亚硫酸钠 金属离子络合剂 依地酸二钠(EDTA),酒石酸,枸橼酸 除了根据剂型选择辅料也要根据主药及辅料的性质选择，如主药及辅料的物理、化学性质选择，根据主药在吸收部位特性与辅料选择，根据生产工艺选择，根据价格选择等 5