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药品生产偏差的现状及解决对策 韩文连 摘要：本文针对对药品产过程中的偏差，通过对偏差的定义及偏差分析的一般步骤、我国药品生产偏差的管理现状及存在的问题、完善药品生产偏差管理的要点企业应该提高对偏差管理的重视程度，等各方面的情况进行系统分析，认为建立完整科学的偏差管理系统，确保质量保证系统的有效性是非常重要的，也是非常迫切的。 关键词：偏差 分析 管理  “质量是生产出来的，不是检验出来的”是质量保证体系的核心原则，体现了对生产过程进行控制的重要性。然而，在实际生产过程中，往往会出现一些偏差，如果对偏差的管理控制不严密，就会使得实际生产过程越来越偏离预先批准的程序，甚至走上极端，如齐二药事件、完达山刺五加事件。所以，重视生产过程中出现的偏差对保证药品质量是至关重要的。 一、偏差的定义及偏差分析的一般步骤 药品生产过程具有系统复杂性的特征，是人员、物料、工艺、环境、设备（人、机、料、法、环）等诸多要素共同整合的复杂的过程，任何一个要素产生问题都会影响最终产品的质量。同时，药品生产技术条件高，一个品种在投入生产之前要经过相当长的时间进行工艺摸索和验证，例如：验证工艺过程、设备设施的验证等。在这样的过程中，各种偏离都是有可能存在的，处理不当，就会产生不良甚至严重后果，生产企业必须予以高度的重视。 （一） 偏差的定义 根据ICH的定义，偏差(Deviation)是指对批准指令(生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等)或规定标准的任何偏离。根据偏差对药品质量产生影、响程度的大小，可以将偏差分为轻微偏差、一般偏差和严重偏差3类。根据偏差的适用范围分为：生产偏差、检验偏差和物料偏差。根据对偏差产生的结果分析，又可分为OOS(out of specification)和OOT(out oftrend)2类，OOS是指在检验过程中出现的任何偏离标准(包括国家标准、地方标准和企业内部标准)的结果；OOT是指通过追溯生产过程中的记录和数据，得出的某一参数的系统趋势，从而制订出此项参数的正常波动范围，如果超出此范围但在标准规定以内即为OOT。 （二） 制药企业进行偏差分析的一般步骤 偏差管理作为一种发现问题、分析问题、解决问题并持续改进质量管理体系的有效手段，对提高质量保证能力具有重大意义。偏差分析实施的过程一般包括：(1)确认偏差，即按照规定好的程序，对偏差的有效性进行确认。如果偏差是有效的，再进一步根据处理程序、对药品质量和放行审批的影响程度不同，确认偏差的种类，偏差一经确认，检验员或操作工人应立即记录结果并报告QC负责人，尽快组织进行实验室内部调查；(2)通过实验室调查对偏差进行评估，检查实验室数据的准确性，分析同一样品溶液以确认是否出现实验室错误或仪器故障，并对实验室的标准品、对照品、设备、仪器、记录等进行检查，确定偏差是否因为实验室内部的一些原因而存在；(3)如果实验室调查未发现偏差原因，进行全范围偏差调查，对实验室以外的全范围进行调查，根据样品的种类、用途、所涉及的范围来确定调查的范围和参与调查的部门，如质量保证、工程及生产等，调查应正式、独立地检查所涉及的每个过程和环节，直至得出结论：(4)对偏差调查结果进行处理，调查出偏差原因后，企业相关部门研究并落实纠偏措施，QA对这些措施进行审核批准，如果通过偏差调查发现中控参数、质量标准或分析方法等不适用，支持系统、设备等清洁或维护周期不合理，需要对企业的文件系统进行相应的修改，必要时应进行再验证或回顾性验证，如果为原料的质量问题，则应通知问题原料的供应商。 二、我国药品生产偏差的管理现状及存在的问题 欧美等发达国家制药企业对偏差管理非常重视，美国cGMP、欧盟GMP、人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)Q7A指南在质量管理过程、生产管理过程以及质量职责方面均对偏差处理进行了明确的要求。相比较我国关于药品生产的偏差管理比较薄弱。 （一） 我国药品生产偏差的管理现状 我国GMP发展相对比较晚，在1982年中国医药工业公司制定了《药品生产管理规范》(试行稿)，比美国晚了将近20年，随之药品生产偏差管理也相对落后，1998年版的GMP中并未涉及偏差管理的内容，直到2008年1月1日实施的 品GMP现场检查评定标准》中才首次吸纳偏差管理概念，要求生产中出现的偏差必须得到调查和记录，但也只是提出了框架式的管理要求。2009年国家食品药品监督管理局在组织修订我国GMP的过程中，吸纳了欧盟GMP的要求，首次在规范中引入偏差管理的内容，在生产管理的各要素部门均明确提出了偏差调查、处理及记录的要求。新版GMP在2011年3月1日正式实施，对硬件、软件、人员、现场的偏差都进行了具体的规定，并在质量保证和质量控制这一章单独列出了一节，对整个质量保证系统出现的偏差的处理进行了详细的规定。但目前，由于新版GMP 刚刚出台，在这之前，我国没有相应的规范性指南能够对企业进行技术指导，偏差管理的研究仍处于初步阶段。 （二）我国药品生产偏差的管理存在的问题及原因 1 .制药企业对偏差认识不足 我国大部分药品生产企业不愿意暴露企业在质量管理方面存在的欠缺即偏差，对生产中出现的偏差并不准确记录在案，反而故意删除出现偏差的数据，对偏差避而不谈。多数药品生产企业认为，承认偏差等于暴露了缺点，有了偏差说明企业不能正常生产、品种的生产工艺尚不成熟，并且会影响GMP审查的结果，所以尽可能隐瞒在生产过程中或检验过程中出现的偏差。 在进行GMP认证时，1998版的GMP对这方面没有明确的规定。然而FDA和EMEA对一个药品生产企业的质量系统进行审计的重点则是偏差调查，国外的检查员往往都是从偏差调查开始入手。没有偏差记录的生产企业要么是质量管理非常严格，要么就是故意忽略生产过程中出现的偏差。而我国无疑是后者，对我国的制药企业的现场进行检查的过程中很少发现企业生产记录中出现偏差问题，生产记录或检验记录中通常为“合格”或“符合规定”。这样造成实际生产和现场记录两张皮的现象，对偏差的刻意忽略，使得工艺过程中存在的问题不能被及时发现，产品出现的质量问题不能得到根本的解决，最终使实际生产过程越来越偏离预先批准的程序，等到最后产品出现问题时都无法找出问题的根源，这样对药品的生产是不利的。 2. 偏差管理的程序不完整、不科学 偏差管理应该包括整个偏差分析过程的软件的建立(包含发现偏差、记录偏差、调查偏差、解决偏差)、参与偏差管理人员的相关培训考核等。其中，软件—— 整个程序的建立是非常重要的，偏差处理流程的完整性和可操作性决定了偏差能否得到彻底的调查和有效的管理，也决定了偏差能否在第一时间被发现并上报。而我国目前的现状则是，对于出现的偏差往往没有如何解决的规定，总是采取类似于救火式进行纠正，而不是调查偏差产生的原因；对于偏差的调查没有规定调查的方式，处理也没有适当的措施；更没有纠正预防偏差出现的措施，整个偏差的分析过程不完善，使得偏差的管理无法有效地进行。其次，对生产等相关人员进行的培训不到位，虽然企业制定了大量的培训方案甚至是培训考核试卷，但有些企业并没有进行培训，对培训的记录和考核试卷进行造假，使得培训没有达到应有的作用。即使进行了培训，员工却不清楚其职责，不知道出现了偏差后向谁汇报、如何处理，文件规定和操作严重脱节，形成了规程、实际运行“两层皮”的现象。实施偏差管理的主体是人员，如果相关的人不知道什么时候做、如何做，那么整个管理系统也就不存在了。而我国目前偏差管理的程序的软件建立并不完善，这直接导致了偏差管理在我国药品生产中的弱化。 三、完善药品生产偏差管理的要点 要实现偏差的科学完善的管理，重中之重则是改变制药企业对偏差的认识，使其从意识上认同偏差的重要性、接受偏差的存在。同时还要有相关的指南法规等指导制药企业实施偏差的管理，制药企业要根据自身的生产工艺制定偏差的相关规程，并对相关人员进行专业的培训。 （一）改变制药企业对偏差的看法，深入了解进行偏差分析的意义 偏差的控制对制药企业的生产活动的质量控制有着重要的作用。控制偏差降低了质量风险产生的可能性，体现了质量体系的效率，并且有助于企业的持续改进。药品的最终质量取决于每个环节质量职能的落实和各环节之间的协调，任何一个环节出现的偏差都可能给质量系统带来风险。这些风险在未查明原因采取纠正措施前始终具有系统性，会导致生产过程的失控，对药品质量的影响十分显著，甚至是破坏性的。偏差是产生质量风险的必要条件，药品生产偏差是质量波动超出可接受范围的结果，研究偏差产生原因和各种累积、共振等效应并进行分析和采取措施，是降低质量风险的最重要的手段。通过对药品生产过程实行内部监控，使生产过程产生的偏差处于受控状态，从而降低药品质量风险产生的可能性，从而确保产品的最终质量。同时，药品生产过程存在着很多使药品产生质量变异的变异源，而每个变异源的发生都是随机的，所以，质量产生变异是一个正常现象，完全消灭变异是不可能的，只能尽可能减少变异，偏差就是这些变异的具体体现，例如：随着生产时间的累积，不可避免会产生生产过程相对于标准的漂移，质量产生变异的趋势也在上升，只要出现异常变异，就必须及时进行研究判断，并制定干预措施，偏差分析管理为分析变异的产生和防止异常变异的发生提供了必要的条件，使得质量体系更有效率。最后，偏差分析通过发现质量体系的不正常变异和波动，寻求原因并最终采取纠偏措施，为药品生产企业引入了自我完善和持续改进的机制。因此，偏差分析对药品生产质量保证体系提出了更高的要求，是药品质量水平不断提高的动力，对于药品生产企业，每一次偏差的揭示，都是进行质量持续改进的契机，例如：通过审核批生产记录、批检验记录等文件，研究发生偏差的原因，随之展开实验室调查、生产过程调查和相关批次的质量追溯，进行偏差性质和量度的确定，进而对偏差进行评估，决定产品是否放行，最后采取调整和改进措施，这样每一次发现偏差，进行偏差分析就意味着一次改进工作的开始。 改变制药企业对偏差的错误认识，使其深入了解偏差对于生产过程的质量管理的重要性，对保证药品质量的重要性，正确理解偏差的内涵和偏差管理的意义，主动地寻求药品生产过程中的偏差管理机会。化被动为主动，使得偏差的管理在制药企业顺利实施。 (二)新版GMP充分发挥指导作用，引导制药企业实施偏差管理 2011年3月1日出台的新版GMP对偏差进行了详细的规定。要求对生产过程进行详细记录，对生产过程存在的偏差进行调查并记录；批生产记录、批包装记录中要对特殊问题或异常事件进行记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告等，以便发现问题进行追溯；对取样、检查、检验及在此过程中存在的偏差进行详细记录；质量管理负责人要确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理，并对偏差的处理进行了单独的规定，要求生产企业建立偏差处理的标准操作规程，由专门人员对偏差进行评估调查，形成调查报告，由质量管理部门的指定人员审核并签字，之后对偏差进行处理，记录偏差调查和处理的过程，最后，企业要采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。新版GMP规定了偏差管理的各个要点，制药企业应该深入领会每个条款规定的内涵，根据企业的工艺过程，制定符合自身要求的偏差管理系统。 （三） 建立科学完整的管理系统，对偏差进行合理有效的管理 偏差处理程序的完整性和可操作性决定了偏差能否得到彻底的调查和有效的管理，也决定了偏差能否及时被发现和上报，因此明确的偏差管理系统是整个偏差管理的基础内容。制药企业要根据新版GMP的要求，逐步建立偏差管理系统。(1)对生产、检测等人员进行培训，使其正视真实及时的记录、偏差记录的重要性，并明确每个人的职责，确保每个人都知道生产过程中遇到偏差该如何做；(2)建立偏差调查的软件系统，指导偏差的发现、分析、处理过程，现在国外很多大型制药公司都已经将偏差调查的过程电子化，按照符合GMP要求的一套软件系统来记录整个调查过程，最终生成一份完整的调查报告，来确保整个调查过程的真实性、客观性 ，企业也可以制定完善的偏差调查文件以实现有效的管理。