药剂学综述-缓控释微丸制剂.doc

缓控释微丸制剂 摘要：目前市面上涌现出多种缓控释制剂，其中微丸凭借其载药范围宽、流动性好、体积小等优点受到青睐。本文通过对缓控释制剂中微丸的定义、特点、在缓控释制剂类型中应用的原类型、释药机理及其制备工艺和辅料应用的介绍，让初次接触药剂学中缓控释微丸制剂的人对其有全面的了解和认识，为今后进一步深入研究微丸制剂铺垫坚实的药剂学基础。 引言：近几年药物剂型不断出新，如缓控释制剂、靶向制剂、透皮制剂、脉冲式和自调式给药制剂，其中缓控释制剂最为成熟、临床应用最广泛。缓控释微丸是缓控释制剂中最受青睐的剂型之一。药物的作用与其在作用部位的浓度有关，通过使药物定速释放来控制药物在作用部位浓度从而使血药浓度平稳，作用时间长，从而减少药物给药剂量和次数。因此微丸释药基于药物释放模式，包括以零级或慢一级释药、有一快速释放剂量再以零级或慢一级释药，注意确定释药模式前应先确定药物有效浓度范围，治疗指数小或半衰期短者均制为缓控释制剂。[1]微丸作为多单元型给药系统的代表，具有传统单剂量型缓释制剂不可比拟的诸多优点，如吸收个体差异小、剂量突释效应低以及释药速率稳定等，现已逐渐成为缓控释制剂研究的热点之一。[2] 历史 我国古代就有中药微丸制剂,如“六神丸”、“喉炎丸”、“王氏保赤丸”、“牛黄消炎丸等。最早的是手工泛丸（中药水泛丸 ），将微丸装入胶囊内给药最早出现在50年代初。1949年Smith Kline和French等认识了微丸在缓释制剂方面的潜力，把微丸装入胶囊开发成适合于临床的缓释型胶囊制剂，使得微丸制剂得到了较大发展。1999年度全球此类产品销售额接近100亿美元，并有持续上升的趋势。[13]目前，许多缓释、控释胶囊剂如“Theo-24”(茶碱)、“扑尔敏胶囊” “苯巴比妥”等都有微丸制剂，一些普通制剂也在逐步采用微丸制剂技术，如“伤风感冒胶囊”等。随着制剂设备 、工艺及辅料的发展，微丸有了很大发展，生产由手工制造发展到半机械化和全自动化制备。 现状 1、定义：微丸剂是指直径小于215mm的丸状口服制剂。是一种剂量分散型制剂, 通常一个剂量由几十乃至一百多个小丸组成。[4]其应用方式包括将均一的小丸或不同粒径、不同包衣厚度的小丸混合装入空胶囊制成胶囊剂, 或者压制成片剂。按处方组成、结构及释药机制的不同, 微丸剂可分为膜控小丸、骨架型小丸及混合型小丸几种类型。[2]微丸通过改变辅料结合药物溶解、扩散的性质来控制释药速度，其辅料主要有聚丙烯酸树脂及纤维素衍生物类等。 2、优点： 2.1　改变微丸组合来改变释药速度 2.2　复方制剂配伍克提高药物制剂的稳定 2.3　在体内多个小丸广泛均匀地分布可防止局部药物浓度太大造成的刺激性，与胃肠道接触面积大, 生物利用度高 2.4　减少药物副作用,延长药物作用时间，吸收率高、吸收模式均一，减少给药频率，提高生物利用度[19] 2.5 流动性好，有较高机械强度不易碎，填充胶囊或压片时有利于减小片重差异 2.6 载药范围宽，可从1% ～95%以上[5］ 2.7 体积小，易于吞服，在胃肠道的转运不受食物输送节律的影响，直径小于2 mm 的小丸可通过闭合的幽门，因此吸收一般不受胃排空的影响[5]同时又具有吸收率高、吸收模式均一、服用次数少，可以和流质一起服用，同时还能增加药物的稳定性，提高疗效，降低不良反应，而且生产时便于质量控制和含量测定等优越性[6] 2.8体内吸收的个体间差异性小, 准确预测药物释放动力学，吸收动力学重现性好 3、用于缓控释制剂的原因： 3.1 很少受消化道输送食物节律( 尤其是幽门的启闭) 的影响。 3.2 药物在胃肠道表面分布的面积增大,使生物利用度提高而局部刺激减少或消除。 3.3 缓释微丸使体内药物滞留时间长, 血药浓度波动范围小。 3.4 经阻滞剂包衣, 释药速度易于控制, 易于制成一级、零级或快速释药的制剂。 3.5 由控释微丸制成的骨架片或灌成的胶囊, 可使血药浓度迅速达到治疗浓度, 且维持时间长, 血药浓度曲线平稳, 不良反应发生率低。 3.6 由不同的微丸组成的复方胶囊, 可增强药物的稳定性, 提高疗效, 降低不良反应, 而且生产时便于质量控制和含量测定。 例如: 氯化钾缓释微丸灌成胶囊, 口服后可在胃肠道内很大的表面积上均匀分布, 在数小时内缓缓释药, 可避免胃肠道局部粘膜上氯化钾浓度过大, 因而缓释微丸对胃肠道粘膜的刺激性比肠溶衣片和骨架型缓释片的刺激性小。包衣片在3 . 5 小时内完全释放出药物, 而缓释微丸可持续释药达7 个小时。[8] 适于制成缓控释的药物有：首过作用强的药物、半衰期很短或很长的药物、抗菌类药物、易成瘾性药物。[21] 4、类型及其释药机理： 微丸按释药速度主要分为速释微丸和缓控释微丸。还可将速释微丸与缓控释微丸结合以获得理想的释药模型。[9]根据缓控释微丸组成结构及释药机制的不同,又分为骨架型、膜控型和骨架技术与膜控技术相结合型微丸[14] （1）速释微丸 药物与一般制剂辅料(如微晶纤维素、淀粉、蔗糖等)制成的具有较快释药速度的微丸，一般情况下，30min溶出度不得少于70％，微丸处方中常加入一定量的崩解剂或表面活性剂，以保证微丸的快速崩解和药物溶出。传统微丸有清气化痰丸，新型微丸有葛根芩连微丸[3] （2）骨架型缓释微丸 由药物和阻滞剂混合制备而成。阻滞剂分为亲水性、溶蚀性材料和水不溶性高分子聚合物（如蜡质、脂肪类物质）。亲水性凝胶骨架微丸与水形成粘稠的凝胶层, 药物通过该凝胶层扩散释放,其释药机制主要是骨架溶蚀和药物扩散；溶蚀型骨架微丸,其释药机制主要是溶蚀-分散-溶出过程；水不溶性高分子聚合物用蜡质、脂肪类或水不溶性高分子聚合物为骨架的微丸,胃肠液渗入骨架孔隙后,药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细通道,缓缓向外扩散而释放,在药物的整个释放过程中,骨架几乎没有改变,最终随粪便排出。[11]还可将两种骨架材料结合获得更好的控释效果[12]此法工艺简单 （3）膜控型微丸 通常由丸芯和芯外包裹的控释薄膜衣组成，分为药物与辅料直接混合制备含药丸芯后喷包衣液以及在空白丸芯外喷含药包衣液两种，通过包衣可较好的控制药物的释放时间和位置。其释药机理与薄膜衣成分有关，控释微丸的释药机理是溶蚀一崩解、或溶蚀、或通过完整包衣膜的扩散过程，释药速度主要由包衣材料的性质、衣层厚度、衣层面积等决定。根据包衣材料不同分为可溶性薄膜衣微丸、不溶性薄膜衣微丸、有微孔的不溶性薄膜衣微丸。 a.可溶性薄膜衣微丸以亲水性聚合物为材料制成的包衣膜。药物可加在丸芯中, 也可加在薄膜衣内, 或二者兼有。口服后遇消化液薄膜衣溶胀, 形成凝胶屏障控制药物的溶出, 很少受胃肠道生理因素和消化液出值变化的影响。较适合于对胃具有刺激性的药物(如阿司匹林)和在胃中不稳定药物(如红霉素等)微丸制剂的制备 b.不溶衣型微丸 药物微丸被水不溶性材料包裹，释药机制多为溶蚀或溶蚀一崩解过程, 适用于水溶性药物制备。 c.有微孔的不溶性薄膜衣微丸: 由致孔剂和疏水材料组成。口服遇消化液后, 致孔剂溶出后形成微孔来控制药物溶出。例如: 由乙基纤维素和甲基纤维素组成的薄膜包衣, 其中的甲基纤维素在消化液中溶出形成微孔以控制药物的释放。[8] （4）膜控与骨架技术相结合制备微丸 在骨架微丸基础上进一步包薄膜衣制备而成。可以从更多的角度来控制药物释放。衣膜材料是控制药物释放行为的主要因素,而药物自身的理化特性和丸芯骨架材料的性质也会影响药物释放。[13] 5、制备 (一) 所用的辅料: 用于制备微丸丸芯的辅料, 与片剂、丸剂的辅料大致相同。一般由稀释剂、粘合剂组成。其薄膜包衣材料也与片剂的薄膜包衣材料相同, 一般由成膜材料、增塑剂组成, 有的还需加人一定量的致孔剂、润滑剂和表面活性剂。 (二) 制备方法: a.包衣锅制备微丸法: 将药物与制备丸芯的辅料混合均匀后,加入适量的粘合剂捏合,挤压过筛,制粒,投入包衣锅内滚动成球,干燥经包衣即成所需微丸。用包衣锅滚制微丸,影响其圆整性的因素主要有: ( 1) 主药粉末的性状; ( 2) 赋形剂及粘合剂的种类和用量; ( 3) 环境的温度与湿度; ( 4 ) 物料一次性投入量的多少; ( 5) 包衣锅的转速。 丸芯的收率与粘合剂的用量、制粒筛的目数、物料一次投入量有关。丸芯的硬度则由赋形剂及粘合剂的品种和用量决定。为了改善丸芯的圆整性, 还可以采用“ 丸膜”通过滚动凝聚的方法用包衣锅滚制微丸的丸芯。[8] 此法设备简单、价廉,易于推广,但存在干燥效率低、能源浪费大、操作周期长、有机溶剂污染及产品质量可控性差等缺点。[14] b.球形化制丸法: 将药物溶液或混悬液、热熔物喷雾成小雾滴，通过蒸发或冷却作用，形成球形微丸的过程。分为喷雾冻凝法和喷雾干燥法。[6] c.离心造粒机制备微丸:在密闭的系统内完成混合、起模、成丸、干燥和包衣全过程,[15] 离心造粒机制备微丸是在旋转的转子上, 输人一定量的母粒( 即丸模) , 鼓风, 由于离心力和摩擦力的作用, 在定子和转子的曲面上, 形成涡流回转运动的粒子流。然后, 向其表面喷射雾化的粘合剂溶液并同时撒物料, 颗粒于是越滚越大, 越滚越圆,即成微丸的丸芯,包衣后即为微丸。[8]喷粘合剂流量和供粉速率可计算机控制。造出微丸的圆整性好, 粒径比较集中。[15]中药麝香保心微丸在优化条件下采用离心造粒法可制得表面较为光滑、圆整度较高的麝香保心微丸，微丸的收率达9O．4 %。[16] d.在液体介质中制备微丸: 该法是将药物与辅料制成的颗粒置于液体介质中高速搅拌而形成小丸的制备方法。该法成球性好，粒度分布比较集中，分为液中干燥法、球型结晶法、水中分散法。 e.挤出滚圆技术: 应用挤出滚圆法制备中药复方杞芪微丸，微丸圆整度好、大小均匀、成品收率高,操作简便易行,制得的微丸质量好。[17]将药物和辅料混合均匀后,加入黏和剂制软材,再放到挤出机中、滚圆机中，最后干燥获得。该法操作简单、制粒效率高且经济环保[18] 另外，以微晶纤维素（MCC）作为成球辅料被认为是一种成球促进剂与其他辅料相比MCC微丸有更高的强度和硬度且不会出现塌崩现象. 6、微丸在生活中的应用 微丸可压成片剂、制成颗粒剂或填充胶囊服用。这对微丸的粒径大小，圆整性、机械强度以及内在稳定性均有较高要求[22]。 片剂：微丸压制成片剂的优越性在于压制后体积比胶囊小，有利于患者吞服，可掰开服用随时调整剂量而不影响其缓释作用，生产成本低效率高，适用于大规模生产[20]但由于压缩工艺较为复杂，故目前只有仅有阿斯利康公司的“倍他乐克”（酒石酸美托洛尔缓释片）和“洛赛克”（奥美拉唑肠溶片）两个品种采用该技术。[8] 颗粒剂：由于胶囊的容积有限（一般为0.13~1.02 mL），大剂量药物可直接制成袋装颗粒剂。目前国内已上市产品中仅有法国爱的发公司的“艾迪莎”（美沙拉嗪缓释颗粒剂）采取该包装形式。美沙拉嗪的剂量规格为250 mg 和500 mg，500 mg 规格下缓释颗粒总重约为900 mg，已超过00 号胶囊的容量。【1】 胶囊剂：制备胶囊工艺相对成熟稳定，故目前市场胶囊剂较多如“Pasilon Sequels胶囊”(盐酸曲地胺)“康泰克”（复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊）、“H ispril Spansule胶囊”(盐酸双苯拉林)“芬必得”（布洛芬缓释胶囊）、 “合普卡”（盐酸巴尼地平缓释胶囊）等。 7、发展 国内微丸的辅料应用较为局限，工艺水平相对落后 结论 缓控释制剂微丸在临床应用中有效的控制药物释放速度，减少了给药次数，降低药物副作用。骨架微丸中通过不同骨架材料的结合优化药物释放控制，膜控微丸中薄膜衣材料对控制药物的释放很重要，根据释药机理不同选择不同性质材料来提高微丸质量。将不同类型如速释和缓控释制剂结合、骨架微丸与膜控微丸结合以获得理想的释药模型。制备工艺中，根据药物性质选择制备方法。目前国内微丸制备工艺较为落后，微丸