T淋巴细胞介导的细胞免疫应答.ppt

第十二章第十二章 T T淋巴细胞介导的细淋巴细胞介导的细 胞免疫应答胞免疫应答 Chapter 12 T cell-mediated cellular immune responses Introduction 一一、免疫应答的有关概念免疫应答的有关概念 细胞免疫细胞免疫（cellularcellular immunityimmunity）或者细胞介导免疫或者细胞介导免疫cellcell-mediatedmediated immunityimmunity，CMICMI：是指：是指T T细胞识别特异抗原后细胞识别特异抗原后，发发生活化生活化、增生增生、分化分化，并产生效应的全过程并产生效应的全过程。免疫应答免疫应答（immuneimmune responseresponse，IR)IR)：是指机体免疫系统受：是指机体免疫系统受抗原刺激后抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化发生活化、增生增生、分化分化，进而表现出一定生物学效应的全过程进而表现出一定生物学效应的全过程（正免正免疫应答疫应答）。或者失去活化潜能或者失去活化潜能，出现无能出现无能、凋亡的现象凋亡的现象。（负免疫应答负免疫应答）免疫应答分类：免疫应答分类：正免疫应答和负免疫应答正免疫应答和负免疫应答 体液免疫和细胞免疫体液免疫和细胞免疫 初次应答和再次应答初次应答和再次应答 生理性免疫应答和病理性免疫应答生理性免疫应答和病理性免疫应答 Introduction 免疫应答分为三个阶段免疫应答分为三个阶段 TD TD 抗原抗原 +APCAPC 提呈提呈 静止静止Th0Th0细胞细胞 活化活化ThTh细胞细胞 辅佐辅佐 静止静止B B细胞细胞 TITI抗原抗原 辅佐辅佐 前体前体CD8 CTLCD8 CTL 效应效应 Th1Th1 淋巴因子淋巴因子 CD8 CTLCD8 CTL 靶细胞靶细胞 细胞免疫细胞免疫 浆细胞浆细胞 免疫球蛋白免疫球蛋白 体液免疫体液免疫 感应阶段感应阶段 增生和活化阶段增生和活化阶段 效应阶段效应阶段 MHCMHC限制性：限制性：TCR recognizes TCR recognizes selfself-MHC MHC moleculemolecule while while TCRTCR识别抗原肽识别抗原肽 具有同一具有同一MHCMHC表型的免疫细胞才能有效地相互作表型的免疫细胞才能有效地相互作 用用。抗原识别：抗原识别：TCRTCR与抗原肽与抗原肽-MHCMHC分子的结合过程。分子的结合过程。特点：双识别特点：双识别 第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 MHC分子分子限制免疫细胞相互作用限制免疫细胞相互作用APC,Ag肽肽-MHC,CD4+Th 靶细胞、靶细胞、Ag肽肽-MHC、CD8+CTL 第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 一、一、APCAPC向向T T细胞提呈抗原的过程：细胞提呈抗原的过程：专职专职APCAPC摄取、处理、提呈摄取、处理、提呈 将抗原以抗原肽将抗原以抗原肽MHCMHC IIII类分子复合类分子复合物形式有效地提呈物形式有效地提呈给给CDCD4 4+ThTh细胞识别细胞识别 以抗原肽以抗原肽MHCMHC I I类类分子复合物的形式表分子复合物的形式表达于细胞表面达于细胞表面，有效有效地提呈给地提呈给CDCD8 8+ThTh细胞细胞识别识别 靶细胞加工处理及提呈靶细胞加工处理及提呈 外源性抗原外源性抗原 内源性抗原内源性抗原 二、二、APCAPC和和T T细胞的相互作用细胞的相互作用 （一）（一）T T细胞与细胞与APCAPC的的非特异非特异结合结合 在淋巴结副皮质区：在淋巴结副皮质区：T T细胞细胞 APCAPC LFALFA-1_ICAM1_ICAM-1,1,CD2 _LFACD2 _LFA-3 3 特点：可逆，无特异特点：可逆，无特异AgAg肽则肽则 解离。解离。第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 二、二、APCAPC和和T T细胞的相互作用细胞的相互作用 （一）（一）T T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合 （二）（二）T T细胞与细胞与APCAPC的的特异性结合特异性结合 免疫突触免疫突触形成形成 抗原肽抗原肽-MHCMHC分子复合物（分子复合物（peptide MHC,pMHC)peptide MHC,pMHC)第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 免疫突触：免疫突触：T T细胞在细胞在和和APCAPC识别结合的过识别结合的过程中，多种跨膜分子程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的脂和胆固醇的“筏筏”状结构上，并相互靠状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。相互结合的部位。第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 Immunological synapse 免疫突触形成的三个阶段免疫突触形成的三个阶段 免疫突触免疫突触 中心：中心：TCRTCR-肽肽-MHCMHC复合物复合物 内层：内层：B7B7-CD28CD28；CD58CD58-CD2CD2 外围：外围：ICAMICAM-1 1-_LFA_LFA-1 1 1.1.增强增强TCRTCR-pMHCpMHC的作用的作用 2.2.促进信号分子相互作用促进信号分子相互作用 第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 免疫突触的平面模式图免疫突触的平面模式图 第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化 一、一、T T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子 T T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号 T T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号 细胞因子促进细胞因子促进T T细胞充分活化细胞充分活化 T细胞活化的条件：细胞活化的条件：Signal 1：TCR-peptide-MHC I/II complex CD8/CD4（coreceptor）MHC I/MHC II Signal 2:（costimulators）：）：T APC CD28 B7 CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1，2 Cytokines：IL-1、IL-2、IL-6、IL-12 第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化 T T细胞的活化的双信号细胞的活化的双信号 T T细胞的活化的反馈性调节细胞的活化的反馈性调节 Costimulators and CytokinesCostimulators and Cytokines 若缺乏协同刺激信号（若缺乏协同刺激信号（CD28CD28-B7B7），），T T 被诱导被诱导凋亡或为无能状态（凋亡或为无能状态（anergyanergy）。）。没有细胞因子的作用，没有细胞因子的作用，T T细胞不能充分活化。细胞不能充分活化。CD28CD28参与参与ILIL-2 2转录，促进转录，促进ILIL-2mRNA2mRNA表达。表达。第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化 Costimulators and CytokinesCostimulators and Cytokines Clinical applicationClinical application 增强免疫应答：肿瘤（转染增强免疫应答：肿瘤（转染B7B7、CD28 gene)CD28 gene)抑制免疫应答：器官移植抑制免疫应答：器官移植/自身免疫性疾病自身免疫性疾病/过敏性疾病过敏性疾病(抗体阻断抗体阻断B7B7，CD28 CD28）第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化 二、二、T T细胞活化的信号转导途径细胞活化的信号转导途径 细胞外环境变化细胞外环境变化细胞膜受体改变细胞膜受体改变信号转导分信号转导分子子传递至细胞内传递至细胞内转录因子活化转录因子活化转位至核内转位至核内活化相关基因活化相关基因 细胞内的生化事件细胞内的生化事件 细胞外信号细胞外信号 一种信号形式一种信号形式 另一种信号形式另一种信号形式 第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化 p59fyn 参与参与T T细胞活化的早期细胞活化的早期PTKPTK (protein tyrosine kinase)p56p56LCKLCK P59P59fynfyn ZAP70ZAP70 图图12-5 TCR/CD3复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径 PLC-活化途径活化途径 MAP 激酶激酶活化途径活化途径 了解内容了解内容 三、三、T T细胞活化信号涉及的靶基因（了解）细胞活化信号涉及的靶基因（了解）四、抗原特异性四、抗原特异性T T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化 TeTe TeTe TeTe TmTm 活化活化T T细胞细胞 分泌分泌ILIL-2 2，表达表达ILIL-2R2R 活化活化T T细胞分化为效应细胞分化为效应T T细胞和记忆细胞和记忆T T细胞细胞 CD4+Th0 Th1,细胞免疫为主细胞免疫为主 Th2,体液免疫、抗寄生虫感染体液免疫、抗寄生虫感染 Th17,免疫早期炎症反应，免疫早期炎症反应，受受IFN-、IL-4抑制调节抑制调节 Treg,抑制抑制Th1/Th2 Tm,免疫记忆、再次免疫免疫记忆、再次免疫 IL-12 IL-4 IL-6,TGF-,IL-23 TGF-1.CD4+effector T的增殖分化的增殖分化 2.2.CD8CD8+T T细胞的增殖分化细胞的增殖分化 两种方式两种方式 ThTh依赖性依赖性:靶细胞不表达或不表达协同刺激分子。靶细胞不表达或不表达协同刺激分子。靶细胞内抗原释放后，被靶细胞内抗原释放后，被APCAPC摄取加工提呈至表面，摄取加工提呈至表面，其中其中pMHCpMHC-IIII给给ThTh（产生（产生ILIL-2 2辅助辅助pCTLpCTL活化）活化）,而而pMHCpMHC-I I给给CTLCTL-P P。ThTh非依赖性非依赖性 靶细胞表面高表达共刺激分子时，靶细胞表面高表达共刺激分子时，CTLCTL-P P直接被靶细直接被靶细胞活化。胞活化。Th依赖性依赖性CD8+T细胞活化细胞活化 一、一、ThTh细胞的效应功能细胞的效应功能 （一）一）Th1Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性-抗胞内病原体感染抗胞内病原体感染 1.1.Th1Th1细胞对细胞对巨噬细胞巨噬细胞的作用：的作用：活化；诱生与募集活化；诱生与募集 2.Th12.Th1细胞对淋巴细胞的作用细胞对淋巴细胞的作用 3.Th13.Th1细胞对中性粒细胞的作用细胞对中性粒细胞的作用 第三节第三节 T T细胞的效应功能细胞的效应功能 Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 激活巨噬细胞：激活巨噬细胞：释放细胞因子释放细胞因子(如如IFNIFN-)活化巨噬细胞；活化巨噬细胞；通过其表面的通过其表面的CD40LCD40L与巨噬细胞表面的与巨噬细胞表面的CD40CD40结结合活化巨噬细胞，增强巨噬细胞的吞噬和杀菌合活化巨噬细胞，增强巨噬细胞的吞噬和杀菌能力；能力；Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 诱生和趋化作用：诱生和趋化作用：1.1.产生产生ILIL-3 3及及GMGM-CSFCSF，它可刺激骨髓产生新的巨噬，它可刺激骨髓产生新的巨噬 细胞。细胞。2.2.感染部位的感染部位的Th1Th1细胞分泌细胞分泌TNFTNF-和和TNFTNF-(淋巴毒素淋巴毒素)，它可使炎症部位的血管内皮细胞粘附分子表达增加，它可使炎症部位的血管内皮细胞粘附分子表达增加，而使吞噬细胞粘附其表面。而使吞噬细胞粘附其表面。Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 MM的活化受到严格的控制的活化受到严格的控制 首先，只有提呈抗原给首先，只有提呈抗原给T T细胞的细胞的MM会最直接、最快速会最直接、最快速地被活化。在其周围的没有感染的地被活化。在其