NSAIDs相关性胃粘膜损伤的防治.ppt

NSAIDs相关性胃粘膜损伤的防治相关性胃粘膜损伤的防治 抑酸还是胃粘膜保护？抑酸还是胃粘膜保护？吴斌吴斌 中山大学附属第三医院消化科中山大学附属第三医院消化科 Division of GI,Department of Medicine Brigham and Womens Hospital Harvard Medical School 1.1.NSAIDsNSAIDs的临床使用情况。的临床使用情况。2.2.NSAIDsNSAIDs相关性胃肠粘膜损伤。相关性胃肠粘膜损伤。3.3.NSAIDsNSAIDs相关性胃肠粘膜损伤的防相关性胃肠粘膜损伤的防治治抑酸还是胃粘膜保护？抑酸还是胃粘膜保护？阿司匹林与胃粘膜糜烂 急性急性(1-2周周)/慢性慢性(4-6周周)黏膜损伤：胃窦和胃体部黏黏膜损伤：胃窦和胃体部黏膜瘀点、红斑、黏膜下出血、糜烂膜瘀点、红斑、黏膜下出血、糜烂 阿司匹林服用后阿司匹林服用后15-30min内可出现急性胃粘膜损伤内可出现急性胃粘膜损伤 Aalykke C,Lauritsen K.Best Practice&Research Clinical Gastroenterology.2001;15(5):705-22.4 4 NSAIDs-Induce GI injuries NSAID-Related Gastrointestinal Complications=NSAID-Induce GI injuries 临床疾病谱临床疾病谱 胃、十二指肠粘膜损伤（胃、十二指肠粘膜损伤（UGIE）肠粘膜损伤肠粘膜损伤 小肠小肠 大肠大肠 胃肠道安全性是胃肠道安全性是NSAIDNSAID的百年难题的百年难题 5 5 NSAIDs相关UGIE临床特点 内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差 无症状或无痛无症状或无痛 1536%1536%多无预警症状，以并发症起病多无预警症状，以并发症起病 58%58%低剂量低剂量ASAASA无消化道症状无消化道症状志愿者内镜检查志愿者内镜检查 发现糜烂或溃疡病变占发现糜烂或溃疡病变占48%48%6 6 Non-NSAIDsNon-NSAIDsAspiringAspiringNSAIDNSAID77%9%14%235 235 例活动期例活动期 PUPU 心血管疾病心血管疾病52.4%52.4%脑血管疾病脑血管疾病42.6%42.6%Japan Mizogami.H 2004 Arthritis53%，RA15.6%common cold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs.NSAIDS)应用广泛。用应用广泛。用量量仅次于抗菌素、维仅次于抗菌素、维生素的第三大类药生素的第三大类药 NSAIDs的作用的作用 NSAIDs除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬 胃肠道和肾副作用常见 流行病学调查结果显示，使用流行病学调查结果显示，使用NSAIDsNSAIDs的人的人群，群，25%25%出现胃肠道副作用，出现胃肠道副作用，15%15%20%20%长期服用长期服用者可出现溃疡，每年约者可出现溃疡，每年约2%2%4%4%服用服用NSAIDsNSAIDs者甚者甚至可出现严重胃肠道并发症至可出现严重胃肠道并发症(包括溃疡出血、穿包括溃疡出血、穿孔、梗阻孔、梗阻)。美国每年因美国每年因NSAIDsNSAIDs诱发胃肠损伤而诱发胃肠损伤而死亡的人数高达死亡的人数高达1650016500。NSAIDsNSAIDs胃肠道副作用不胃肠道副作用不仅危害健康，增加死亡率，而且也大大增加了仅危害健康，增加死亡率，而且也大大增加了医疗费用。比如关节炎病人用于治疗胃肠症状医疗费用。比如关节炎病人用于治疗胃肠症状及并发症的费用占总费用的及并发症的费用占总费用的30%30%40%40%。在美国，。在美国，每年用于治疗每年用于治疗NSAIDsNSAIDs胃肠副作用的费用就高达胃肠副作用的费用就高达4040亿美元。因此提高亿美元。因此提高NSAIDsNSAIDs胃肠道安全性一直胃肠道安全性一直是人们研究的热点。是人们研究的热点。NSAIDs的用处的用处 1.1.防治心脑血管疾病防治心脑血管疾病 2.2.防治风湿性疾病防治风湿性疾病 3.3.防治肿瘤防治肿瘤 4.4.感冒、头感冒、头痛痛 NSAIDs分类分类 美国美国FDAFDA确认的确认的NSAIDsNSAIDs分成三类：分成三类：(1)(1)乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林 (2)(2)非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁等非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁等 (3)(3)非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛等非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛等 根据化学结构不同根据化学结构不同，可分为：可分为：(1 1)水杨酸类：如阿司匹林和水杨酸钠水杨酸类：如阿司匹林和水杨酸钠 (2 2)吲哚类：如消炎痛吲哚类：如消炎痛（吲哚美辛吲哚美辛）、奇诺力奇诺力 (3 3)吡唑酮类：如保泰松吡唑酮类：如保泰松 (4 4)灭酸类：如氟灭酸灭酸类：如氟灭酸、双氯灭酸及扶他林双氯灭酸及扶他林 (5 5)丙酸衍生物：如布洛芬丙酸衍生物：如布洛芬、优布芬和萘普生优布芬和萘普生 (6 6)其它：如炎痛喜康其它：如炎痛喜康 NSAIDs分类分类 消化性溃疡并出血消化性溃疡并出血 血小板功能不良血小板功能不良 急性肾功能衰竭（易感者）急性肾功能衰竭（易感者）水钠潴留致水肿水钠潴留致水肿 药物性肾病（止痛药相关性）药物性肾病（止痛药相关性）过期妊娠和分娩抑制过期妊娠和分娩抑制 过敏过敏 NSAIDs的主要副作用的主要副作用 服用服用NSAIDNSAID人群中，人群中，15%15%-30%30%可患消可患消 化性溃疡病其中胃溃疡占化性溃疡病其中胃溃疡占12%12%30%30%，十二指肠溃疡占十二指肠溃疡占2%2%-19%19%NSAIDNSAID使溃疡使溃疡 合并出血，穿孔等并发症发生的危险性合并出血，穿孔等并发症发生的危险性 增加增加4 4-6 6倍倍 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（20082008，黄山），黄山）中华消化杂志，中华消化杂志，20082008，2828（7 7）447447450450 NSAIDsNSAIDs的主要消化道副作用的主要消化道副作用 NSAIDs相关性胃粘膜损伤的相关性胃粘膜损伤的发病机制发病机制 NSAIDs溃疡溃疡 内源性内源性PG缺乏缺乏 胃高动力状态胃高动力状态 中性粒细胞活化中性粒细胞活化 微循环紊乱微循环紊乱 直接粘膜毒性直接粘膜毒性 内源性内源性PG缺乏缺乏 PGPG缺乏是由于缺乏是由于NSAIDNSAID抑制环氧合酶引起。抑制环氧合酶引起。COXCOX是催化产生是催化产生PGPG的酶，有的酶，有COXCOX-1 1、COXCOX-2 2和和COXCOX-3 3三种形式三种形式 COXCOX-1 1为为组成性表达酶组成性表达酶，可产生维持正，可产生维持正 常生理功能所需要的常生理功能所需要的PGPG而保持胃黏膜完整性而保持胃黏膜完整性 NSAIDs相关性胃粘膜损伤的相关性胃粘膜损伤的发病机制发病机制 内源性内源性PG缺乏缺乏 COXCOX-2 2为为诱导性表达酶诱导性表达酶，在生长因子或细，在生长因子或细 胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程 目前认为目前认为NSAIDsNSAIDs的解热、镇痛、抗炎作用的解热、镇痛、抗炎作用 与抑制与抑制COXCOX-2 2有关，多种不良反应与抑制有关，多种不良反应与抑制COXCOX-1 1 有关，选择性有关，选择性抑制抑制COXCOX-2 2可减少胃肠道损害等可减少胃肠道损害等 不良反应不良反应 NSAIDs相关性胃粘膜损伤的相关性胃粘膜损伤的发病机制发病机制 NSAID对黏膜的直接毒性作用对黏膜的直接毒性作用 NSAIDNSAID多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈 脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮 细胞（脂质双嵌模型），造成细胞渗透性增加细胞（脂质双嵌模型），造成细胞渗透性增加 在细胞内接近中性的环境中，药物离解度在细胞内接近中性的环境中，药物离解度 增加，形成大量的增加，形成大量的H H+，可直接产生细胞毒作用，可直接产生细胞毒作用 ，导致细胞死亡，破坏上皮细胞的完整性，导致细胞死亡，破坏上皮细胞的完整性 NSAIDs相关性胃粘膜损伤的相关性胃粘膜损伤的发病机制发病机制 NSAID对黏膜的直接毒性作用对黏膜的直接毒性作用 NSAIDNSAID也可以在胃腔内形成大量的也可以在胃腔内形成大量的H H+，与黏液层中的与黏液层中的HCOHCO3 3-作用产生作用产生COCO2 2,削弱黏液削弱黏液 对胃黏膜对胃黏膜HCO3HCO3-的保护屏障，使胃黏膜易于的保护屏障，使胃黏膜易于 被被H H+、幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因、幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因 子破坏子破坏 NSAIDs相关性胃粘膜损伤的相关性胃粘膜损伤的发病机制发病机制 胃的高动力状态胃的高动力状态 除阿司匹林外，所有的除阿司匹林外，所有的NSAIDNSAID在引发溃在引发溃 疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力 状态会引起微血管紊乱，尤其是在黏膜折叠状态会引起微血管紊乱，尤其是在黏膜折叠 部位，可引起中性粒细胞增加部位，可引起中性粒细胞增加 NSAIDs相关性胃粘膜损伤的相关性胃粘膜损伤的发病机制发病机制 胃的高动力状态胃的高动力状态 NSAIDNSAID引起胃动力升高的机制还不清楚引起胃动力升高的机制还不清楚 ，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷 走神经走神经-胆碱能机制介导胆碱能机制介导 NSAIDs相关性胃粘膜损伤的相关性胃粘膜损伤的发病机制发病机制 中性粒细胞的作用中性粒细胞的作用 NSAIDNSAID黏膜损伤的局部有大量中性粒细黏膜损伤的局部有大量中性粒细 胞聚集，参与了炎性反应的放大过程。虽然胞聚集，参与了炎性反应的放大过程。虽然 ，中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发，中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发 生，但可从整体上降低损伤程度生，但可从整体上降低损伤程度 NSAIDs相关性胃粘膜损伤的相关性胃粘膜损伤的发病机制发病机制 现有的现有的NSAIDs：发炎发炎、疼痛疼痛 Pain,inflammation 二十四碳烯酸二十四碳烯酸 Arachidonic AcidArachidonic Acid 环氧化酶环氧化酶Cyclooxygenase（COX1、2）前列腺素前列腺素Prostaglandins 保护胃肠粘膜保护胃肠粘膜 Maintaining integrityof Gl mucosa 维持肾脏、维持肾脏、血小板正常功能血小板正常功能 Maintaining normal kidney And platelet functions 抗炎抗炎 antiinflammatory 镇痛镇痛 analgesic 破坏胃肠粘膜破坏胃肠粘膜 Gl damage 损坏肾脏损坏肾脏 kidney damage NSAID损害的系统作用损害的系统作用 NSAID 微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成前列腺素合成 粘液、表面磷脂粘液、表面磷脂 中性粒细胞粘附 成成纤维细胞生长纤维细胞生长 HCO3-分泌分泌 微血管缺血 胃粘膜血流量胃粘膜血流量 上皮修复上皮修复 自由基增加 粘膜损害粘膜损害 NO iNOS eNOS nNOS NSAIDs胃肠损害的局部作用胃肠损害的局部作用 胃内胃内pH1 NSAID(170)其它其它(109)61.4