三氧化二砷在肝癌的应用.ppt

纳维雅（注射用三氧化二砷）在 肝癌治疗新进展 黑龙江嘉通药业 中国是肝癌发病重灾区 GLOBOCAN 2008(IARC),Section of Cancer Information(19/10/2010)http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp 0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000 男性发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）占全球病人的占全球病人的55%55%0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000 Organisation Country Year Evidence base 中国卫生部 中国 2011 All study types 肝癌诊疗规范（2011版）1 J-HCC Japan 2010 All study types 11 APASL 亚太地区 2010 All study types*2 NCCN US 2009 Mainly level 2A evidence(phase II,cohort/case studies&experience)3 HUG UK 2009 All study types*4 Spanish consensus Spain 2009 All study types*5 Austrian consensus Austria 2008 All study types*&expert opinion/experience 6 AFEF Prodige France 2008 Expert opinion/experience 7 AASLD US 2005 All study types*&expert opinion/experience,Update in development 7 BASL UK 2004 Superseded by HUG guidelines(2009)8 BSG UK 2003 All study types*&expert opinion/experience 9 EASL EU 2001 All study types*,Update in development together with EORTC 10 Italian guidelines Italy 2001-*Data from randomized controlled trials,controlled trials without randomization,cohort/case studies,uncontrolled retrospective studies,meta-analysis Data from randomized controlled trials controlled trials without randomization cohort/case studies controlled retrospective studies meta-analysis 肝癌诊疗指南(2001 至今)HCC的多学科治疗 根治性治疗:外科治疗：切除手术或肝移植;局部消融;立体精确放疗.姑息治疗：介入治疗（TACE）;系统化疗;局部消融;中医药治疗.卫生部原发性肝癌诊疗规范(2011年版)自90年代，术后生存率未再有明显提高 60年代至90年代，肝癌手术治疗后生存率明显提高，但90年代至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步 1998-2008 1988-1997 1978-1987 1968-1977 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 生存时间（月）0 20 40 60 80 100 术后累积生存率（%）复旦大学中山医院数据 复发转移仍是肝癌治疗的主要问题复发转移仍是肝癌治疗的主要问题 1.汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3.2.Hornberg JJ.2006;83(2-3):81-90.3.Mori M,et al.Int J Cancer.1996;68(6):739-43.4.WILLY MEYER,.Ann Surg.1931;93(1):3539 WILLY MEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病4 Hornberg JJ再次确认癌症是一种全身性疾病2 1996年 2006年 2009年 1931年 Mori M等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞（CTC）3 汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预1 肝癌是一种全身性疾病肝癌是一种全身性疾病 2011年中国国家卫生部颁布的原发性肝癌诊疗规范中 三氧化二砷是第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统治疗药物。内容 纳维雅纳维雅（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）治疗肝癌机制治疗肝癌机制 纳维雅纳维雅（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）动物学实验动物学实验 纳维雅纳维雅（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）临床报道临床报道 一、抑制一、抑制VEGFVEGF的高表达的高表达 二、与化疗协同增效二、与化疗协同增效 三、抗肝癌细胞多药耐药三、抗肝癌细胞多药耐药 四、四、作用作用PML清除肿瘤干细胞清除肿瘤干细胞,选择性地选择性地诱导肝癌诱导肝癌 细胞凋亡细胞凋亡 三氧化二砷治疗肝癌的机理 As2O3降低裸鼠人肝癌 转移模型肝移植瘤VEGF的表达 华海清，秦叔逵等 三氧化二砷抗肿瘤血管形成研究.World Chin J Digestol,2004,12(1):27-31 三氧化二砷与三氧化二砷与PDDADM联合应用联合应用 显著提高抗肝癌效果显著提高抗肝癌效果 Wei Wang et al.Experimental study on antitumor effect of arsenic trioxide in combination with cisplatin or doxorubicin on hepatocellular carcinoma .World J Gastroenterol,2001;7(5):702-705 三氧化二砷诱导多药耐药 肝癌细胞株R-HepG2凋亡 -2002040608010012002468101214161820As2O3(M）%cell survival1day3day5day7dayChan JY et al.Effect of arsenic trioxide on multidrug resistant hepatocellular carcinoma cells.Cancer Lett.,2006 一、抑制一、抑制VEGFVEGF的高表达的高表达 二、与化疗协同增效二、与化疗协同增效 三、抗肝癌细胞多药耐药三、抗肝癌细胞多药耐药 四、四、作用作用PML清除肿瘤干细胞清除肿瘤干细胞,选择性地选择性地诱导肝癌诱导肝癌 细胞凋亡细胞凋亡 三氧化二砷治疗肝癌的机理 三氧化二砷三氧化二砷以以PML为靶点为靶点 清除清除LIC（白血病干细胞）（白血病干细胞）Curing APL:Differentiation or DestructionScott C.Kogan,Caner cell,2009;15(03),7-8(USA)三氧化二砷以三氧化二砷以PML为靶点清除白血病干细为靶点清除白血病干细胞甚至肿瘤干细胞（胞甚至肿瘤干细胞（TSC）传统的化疗并不能影响休眠的白血病干细胞传统的化疗并不能影响休眠的白血病干细胞 As2O3通过通过PML下调，清除白血病干细胞下调，清除白血病干细胞 几乎所有肿瘤的发生都与PML 的异常表达相关 三氧化二砷可能以三氧化二砷可能以PML为靶点清除白血病干细胞甚至多为靶点清除白血病干细胞甚至多种肿瘤干细胞（种肿瘤干细胞（TSC）Ito K,Bernardi R,Morotti A et al.PML targeting eradicates quiescent leukaemia-initiating cells.Nature 2008;453:1072-1078.20102010年三氧化二砷的分子水平机制突破性发现：年三氧化二砷的分子水平机制突破性发现：三氧化二砷通过控制三氧化二砷通过控制PMLPML基因直接杀灭肿瘤。基因直接杀灭肿瘤。研究成果由张晓伟和陈竺院士等发表在研究成果由张晓伟和陈竺院士等发表在ScienceScience杂志上。杂志上。唯一证实在分子水平治愈肿瘤的分子靶向抗癌药物（唯一证实在分子水平治愈肿瘤的分子靶向抗癌药物（M3M3白血病）。白血病）。肝癌与PML的关系 肝癌发生的早期就有PML表达的异常变化，且乙肝病毒感染与PML核小体形态学的变化及PML的过表达相关。PML是三氧化二砷作用于肝癌的靶蛋白。J Clin Oncol.2008 June 10;26(17):28002805 Clin Med J 2003;116(1):93-98 2008年香港大学医学院年香港大学医学院Yang等从肝癌细胞株和等从肝癌细胞株和HCC患者肝患者肝癌组织中筛选出癌组织中筛选出CD45-CD90+细胞，异种移植入细胞，异种移植入SICD小鼠体小鼠体内，发现其有致瘤性，肿瘤病理提示符合内，发现其有致瘤性，肿瘤病理提示符合HCC的诊断的诊断,首次首次从动物试验证实了肝癌干细胞的存在。从动物试验证实了肝癌干细胞的存在。肝癌干细胞的存在 Zhen Fan Yang,et al,Hepatology,March 2008 肝癌来自于肝癌干细胞 Naoki Oishi et al.Int.J.Biol.Sci.2011；7（5）：）：517-535.Tomuleasa C et al.Hematol Oncol Stem Cell Ther.2011;4(2):60-6.2011年突破性发现：年突破性发现：肝癌干细胞：多重分化潜能，目前常用的肝癌干细胞：多重分化潜能，目前常用的化疗药物（如多柔比星、铂类等）对其无化疗药物（如多柔比星、铂类等）对其无效效导致肿瘤复发、进展的重要原因导致肿瘤复发、进展的重要原因 三氧化二砷：增加化疗药物对肝癌干细胞三氧化二砷：增加化疗药物对肝癌干细胞的敏感性的敏感性目前发现的唯一对肝癌干细胞有目前发现的唯一对肝癌干细胞有作用的药物作用的药物 内容 纳维雅纳维雅（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）治疗肝癌机制治疗肝癌机制 纳维雅纳维雅（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）动物学实验动物学实验 纳维雅纳维雅（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）临床报道临床报道 国外进展 一（2009，韩国蔚山大学）As2O3碘油乳剂经动脉化疗栓塞治疗肝癌疗效确切 高剂量组三氧化二砷碘油乳剂经动脉栓塞治疗兔VX2肝脏肿瘤后的效果：a、经肝左动脉造影显示肝左叶富血供肿瘤染色（箭头）b、经动脉栓塞一周后CT表现肿瘤内碘油不均匀沉积（箭头）c、经动脉栓塞后4周CT表现富含碘油沉积的肿瘤体积减少（箭头）。University of Ulsan College of Medicine,Korea，2009 As2O3碘油乳剂经动脉化疗栓塞治疗肝癌疗效确切 三氧化二砷碘油乳剂栓塞后肿瘤出现大块凝固性坏死 AS2O3碘油乳剂高碘油乳剂高剂量组（剂量组（5mg/kg）（c图）图）AS2O3碘油乳剂低碘油乳剂低剂量组（剂量组（1mg/kg）（b图图）碘油乳剂对照组碘油乳剂对照组（a图）图）残余肿瘤活性 9.5%13.0%44.5%肿瘤平均生长比率 14.8%295.6%794%结论 经动脉栓塞后