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一、抗生素的定义及相关概念一、抗生素的定义及相关概念 抗生素的定义抗生素的定义 抗生素：由细菌、真菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类物质。如青霉素、阿霉素等。半合成抗生素：以微生物合成的抗生素为基础，对其结构进行改造后所获得的一类新的化合物。如氨苄西林。抗菌药：完全由人工合成的对细菌或真菌有抑制或杀灭作用的物质。如喹诺酮类。概念概念 1.合理应用的含义：是指在明确指证下，选用适宜的抗生素并采用适当的剂量与疗程，以达到杀灭致病微生物和/或控制感染的目的，同时又要防止各种不良反应的发生。2.合理应用的评价指标：安全、有效、简便、及时和经济。3.五个正确：正确地选择抗生素种类、正确的用法和用量、正确的给药途径、正确的疗程以及正确的治疗终点。二、抗生素的合理应用二、抗生素的合理应用（一）合理使用抗生素的前提条件（一）合理使用抗生素的前提条件 首先首先了解和掌握各种了解和掌握各种抗生素的作用特点抗生素的作用特点，为针对性地选用药物提供坚实的理论基础；为针对性地选用药物提供坚实的理论基础；其次其次还要充分了解各种还要充分了解各种常见致病菌的耐常见致病菌的耐药机制药机制，特别是本地区、本单位的细菌耐，特别是本地区、本单位的细菌耐药状况，为选用致病菌敏感的抗生素提供药状况，为选用致病菌敏感的抗生素提供合理的依据。合理的依据。1.抗生素的分类及其作用特点 根据抗生素的化学结构和临床用途根据抗生素的化学结构和临床用途，可可将抗生素分为十大类：将抗生素分为十大类：内酰胺类内酰胺类、氨基糖苷类氨基糖苷类、大环内酯类大环内酯类、林林可霉素类可霉素类、四环素类四环素类、氯霉素类氯霉素类以及以及其他其他主要抗细菌主要抗细菌的抗生素的抗生素、抗真菌抗真菌抗生素抗生素、抗抗肿瘤肿瘤抗生素抗生素、具有免疫抑制具有免疫抑制作用的抗生素作用的抗生素。1 1、内酰胺类内酰胺类 依据化学结构的依据化学结构的特点特点又可分为又可分为青霉素类青霉素类、头孢头孢菌素类菌素类、头霉素类头霉素类、单环内酰胺类单环内酰胺类以及其他以及其他非典非典型型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素。作用机制作用机制：通过与细菌细胞膜上的青霉素结合：通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白蛋白（PBPs）结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成与交联成与交联，导致细胞壁缺损导致细胞壁缺损、破裂而迅速死亡破裂而迅速死亡。因此他对繁殖期的细菌有超强的杀灭作用因此他对繁殖期的细菌有超强的杀灭作用，属属繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂。而且他还具有对人体毒副作而且他还具有对人体毒副作用小的优点用小的优点。4 4代头孢菌素特点比较代头孢菌素特点比较 第一代第一代 对对G+菌菌作用强作用强 对青霉素对青霉素酶酶稳定稳定；有一定的有一定的肾毒性肾毒性 第二代第二代 对对G-菌菌作用增强作用增强 对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定；肾毒性降低肾毒性降低 第三代第三代 对革兰氏对革兰氏G+菌菌/G-菌，菌，绿脓杆菌绿脓杆菌均有效均有效 半衰期长半衰期长 组织穿透力强组织穿透力强 对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定;基本无肾毒性基本无肾毒性 第四代第四代 对对1类类内酰胺酶内酰胺酶(针对头孢的水解酶针对头孢的水解酶)稳定稳定 对三代耐药的革兰氏阴性菌可能有效对三代耐药的革兰氏阴性菌可能有效 2 2、氨基糖苷类、氨基糖苷类 机制：机制：氨基糖苷类抗生素（氨基糖苷类抗生素（AGS）主要作用于）主要作用于细菌蛋白质合成过程，使细菌细胞膜的通透性增细菌蛋白质合成过程，使细菌细胞膜的通透性增加，导致一些重要生理物质外漏，从而引起细菌加，导致一些重要生理物质外漏，从而引起细菌死亡。死亡。快效杀菌剂快效杀菌剂:本类抗生素对静止期细菌的杀灭本类抗生素对静止期细菌的杀灭作用强。作用强。本类抗生素具有本类抗生素具有耳、肾毒性耳、肾毒性及及神经肌肉阻滞神经肌肉阻滞等等毒副作用，临床上一般不作为预防性用药，主要毒副作用，临床上一般不作为预防性用药，主要用于治疗全身性的严重感染，常与其他抗生素联用于治疗全身性的严重感染，常与其他抗生素联合使用。合使用。3 3、大环内酯类、大环内酯类 机制机制：抗生素作用于细菌细胞核糖体：抗生素作用于细菌细胞核糖体50S亚基，阻碍细菌蛋白质的合成。亚基，阻碍细菌蛋白质的合成。属于生长期属于生长期快效抑菌剂快效抑菌剂。不宜不宜与与-内酰胺类等繁殖期杀菌剂联用，内酰胺类等繁殖期杀菌剂联用，以免发生拮抗作用。以免发生拮抗作用。4 4、林可霉素类、林可霉素类 机制：机制：与大环内酯类相同，品种有林可霉素和与大环内酯类相同，品种有林可霉素和克林霉素克林霉素,两药抗菌谱相同，细菌对二者间有完两药抗菌谱相同，细菌对二者间有完全交叉耐药性。全交叉耐药性。临床上临床上可用于金葡菌（包括产酶株）、表皮葡可用于金葡菌（包括产酶株）、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌以及各种厌氧菌引起的感染。菌以及各种厌氧菌引起的感染。本类抗生素在本类抗生素在骨组织中骨组织中的浓度很高；不良反应的浓度很高；不良反应主要有主要有伪膜性肠炎伪膜性肠炎和和心脏毒性心脏毒性（心电图变化、血（心电图变化、血压下降、心跳和呼吸停止）压下降、心跳和呼吸停止）。5 5、四环素类、四环素类 机制机制：主要为与细菌核糖体：主要为与细菌核糖体30S亚基结合亚基结合而抑制肽链的增长和细菌蛋白质的合成而抑制肽链的增长和细菌蛋白质的合成，属属快效抑菌剂快效抑菌剂。品种品种包括四环素包括四环素、土霉素土霉素、强力霉素强力霉素、金霉素金霉素、米诺环素米诺环素。抗菌谱广抗菌谱广，但近年来一些常见病原菌的但近年来一些常见病原菌的耐药率很高耐药率很高，限制了本类药物的应用限制了本类药物的应用。6 6、氯霉素类、氯霉素类 机制机制：作用于细菌：作用于细菌70S核糖体的核糖体的50S亚基亚基从而抑制细菌蛋白质的合成。从而抑制细菌蛋白质的合成。属属快效抑菌剂快效抑菌剂。品种有氯霉素和甲砜霉。品种有氯霉素和甲砜霉素。素。抗菌谱广抗菌谱广但耐药性已很严重且毒副反应但耐药性已很严重且毒副反应大（再障、灰婴综合征等）。大（再障、灰婴综合征等）。临床临床仅用细菌性眼科感染和伤寒、副伤仅用细菌性眼科感染和伤寒、副伤寒以及其它沙门菌、脆弱拟杆菌的感染。寒以及其它沙门菌、脆弱拟杆菌的感染。7 7、其他类、其他类 2.临床常见致病菌及其耐药机制 细菌耐药性细菌耐药性(一一)细菌耐药的严重性和原因细菌耐药的严重性和原因 常见致病菌的耐药率已达50，且以每年5的速度增长；细菌耐药扩散的速度已远远超过抗生素的研制速度；是一个全球问题，全世界出现了“抗生素耐药危机”、“抗生素的末日即将来临”。如何遏制和减慢细菌耐药性的产生，不仅是一个严重的医疗问题，而且也是一个严重的社会问题。何谓细菌的耐药性？何谓细菌的耐药性？在长期的抗生素选择之后出现的对相应在长期的抗生素选择之后出现的对相应抗生素产生耐受能力的微生物，统称抗生素产生耐受能力的微生物，统称耐耐药菌药菌。所谓细菌的所谓细菌的耐药性耐药性，是指细菌多次与药，是指细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低甚至失，致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。无效。细菌耐药性发生的原因细菌耐药性发生的原因:广泛应用和不合理滥用抗生素广泛应用和不合理滥用抗生素 据国际性用药调查：进入前15位的畅销药中我国绝大多数为抗生素，而其他国家为心血管和消化；综合医院总收入50来自药费，而药费的40来源于抗生素，抗生素处方占门诊处方的40；国外报道50抗生素用药不合理，国内高达90，呼吸系统使用抗生素7080是无效用药。不合理滥用抗生素的结果：敏感菌敏感菌耐药菌 益生菌益生菌致病菌 客观生态平衡客观生态平衡微观生态平衡 (二)细菌耐药的发生类型和机制 发生类型：1 1、染色体介导、染色体介导(突变耐药性突变耐药性)是染色体DNA自发变化的结果，也可为一些物理、化学因素作用后而诱导。-内酰胺酶基因突变，使酶活性谱扩大，导致细菌耐药；膜通透性减小限制药物进入细胞以及药物靶位的改变亦是基因突变的结果。突变造成的耐药菌在自然界中仅居次要地位，但在长期滥用抗生素的情况下，这种突变耐药菌有获得优势生长的可能，并引起感染的爆发流行，近年特别是染色体介导的头孢菌素酶的出现，使原先对酶稳定的抗生素亦发生耐药，临床上又面临着难治性感染新的严峻挑战。2 2、质粒介导、质粒介导(-内酰胺酶的智力传递内酰胺酶的智力传递)质粒是细菌染色体外的DNA，耐药质粒(R)广泛存在于G-和G+菌中，由质粒介导的耐药性在细菌耐药性中占有重要地位。细菌可通过变形、转导变异及接合而交换遗传信息，借此带有多药耐药基因的质粒或独立交换成分从一种微生物进入另一种微生物；不同菌株常含有数目及大小不等的质粒，细菌的致病性与耐药性与质粒密切相关，耐药质粒常含有多种耐药基因，可对多种抗生素耐药，不但传给后代还可转移至无此质粒的细菌，使其由敏感菌变为耐药菌。耐药机制 1 1、耐药的三个环节：、耐药的三个环节：（1）外膜通透性(12)（2）-内酰胺酶的水解作用(80)（3）青霉素结合蛋白(8)2 2、细菌耐药的主要形式：、细菌耐药的主要形式：（1）细菌外膜渗透力下降，进入细胞内的抗生素减少；（2）进入细胞内的抗生素主动向外泵出；（3）靶位点青霉素结合蛋白位点改变，不再与抗生素结合；（4）对-内酰胺类抗生素耐药主要是通过产生，ESBIs水解破坏内酰胺环，而使其失效。3 3、特殊耐药类型：、特殊耐药类型：(1)甲氧西林耐药株(mRSA)和表皮葡萄球菌(mRCNS)由于其潜在 的MeC基因编码产生PBP2a，对抗菌药物的亲和力降低，以对多种作用于PBPs的抗菌药物耐药。(万古霉素)(2)超广谱-内酰胺酶(ESBLs)由质粒介导，可以灭活青霉素类、头孢菌素类(三代头孢)和单环类抗生素，易产生ESBLs的菌株为肺炎克菌伯菌、大肠埃希菌和绿铜假单胞菌(亚胺培南)。临床常见病原菌及其耐药机制临床常见病原菌及其耐药机制 （二）抗生素的合理性预防应用（二）抗生素的合理性预防应用 抗生素抗生素预防性应用预防性应用约占抗生素应用总量的约占抗生素应用总量的30%40%，有的地区或医疗单位甚至达到有的地区或医疗单位甚至达到50%60%。合理的预防应用通常可以达到合理的预防应用通常可以达到预期目的预期目的；反之；反之，不仅不能达到预防目的不仅不能达到预防目的，并极有可能招致耐药菌并极有可能招致耐药菌的感染的感染。预防性应用前预防性应用前，需充分需充分考虑感染发生的可能性考虑感染发生的可能性、预防用药的效果预防用药的效果、耐药菌的产生耐药菌的产生、二重感染二重感染的发的发生生、药物药物不良反应不良反应、药物药物价格价格以及患者的以及患者的易感性易感性等多种因素等多种因素，再决定是否应用再决定是否应用。1.1.预防用药的原则预防用药的原则 （1 1）预防用药指征）预防用药指征 细菌感染的可能性程度细菌感染的可能性程度是决定患者是否采用预是决定患者是否采用预防用药的唯一指标。防用药的唯一指标。预防用药仅适应于未感染的患者预防用药仅适应于未感染的患者，同时该患者，同时该患者如果不预防用药极有可能发生感染并造成严重的如果不预防用药极有可能发生感染并造成严重的后果。后果。要求要求医务人员必须综合考虑医务人员必须综合考虑各促成感染发生的各促成感染发生的危险因素，评价出患者发生细菌感染的可能性程危险因素，评价出患者发生细菌感染的可能性程度，为最终决定患者是否采用预防用药提供依据。度，为最终决定患者是否采用预防用药提供依据。促感染发生的危险因素有：促感染发生的危险因素有：患者因素患者因素：如年龄、免疫状况、伴随疾：如年龄、免疫状况、伴随疾病等；病等；病原体因素病原体因素：如创伤污染程度和病原体：如创伤污染程度和病原体的毒力等；的毒力等；环境因素环境因素：如手术室、复苏室、重症监：如手术室、复苏室、重症监护室和病房的卫生防疫状况等；护室和病房的