ICU真菌感染特点及诊治思路-徐道妙-教授.pptx

徐道妙徐道妙 教授教授 湘雅医院ICU副主仸，医学博士，硕士生导师 湖南省ICU质量控制中心副主仸 湖南省医学会重症医学与业委员会副主仸委员 主攻方向：危重病人心血管功能监测及心肺保护、多发伤特别是重症脑损伤的诊治 共发表论文30余篇，副主编及参编著作5部，获省部级课题4项，获省科委科技成果二等奖1项，省医学会科技成果二等奖1次，已指导研究生12名 ICU真菌感染特点及真菌感染特点及 诊治思路诊治思路 徐道妙徐道妙 中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院 目 彔 CONTENTS ICU常见致病真菌分类及药敏情况 2 ICU中IFD的治疗策略 3 卡泊芬净在ICU的优势 4 ICU患者IFD的特点 1 1.Vincent JL,Rello J,Marshall J,et al.JAMA 2009;302(21):2323-2329.2.Vincent JL,Bihari DJ,Suter PM,et al.JAMA 1995;274(8):639-644.导致ICU患者死亡*的主要原因1 显著增加医疗负担，花费占ICU总体的40%1,2*非心源性死亜 死亡率 60%感染不感染相兲脓毒症 脓毒症患者死亜率高 1.Ani C,et al.Critical Care Medicine 2015;43(1):65-77.2.Gustot T,et al.Curr Opin Crit Care.2011;17(2):153-159.仅供医药学与业人士参考 死亡率(%)脓毒症,27 严重脓毒症,32 脓毒症休克,54 0204060脓毒症 严重脓毒症 脓毒症休克 真菌引起脓毒血症的病例持续增加 Martin GS,Mannino DM,et al.N Engl J Med.2003 Apr 17;348(16):1546-54.脓毒症病例 1979-2000年美国连续监测脓毒血症的病例数 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 225,000 150,000 75,000 25,000 15,000 10,000 5,000 0 Gram-negative bacteria Gram-positive bacteria Fungi 根据致病生物体,脓毒症在美国的病例数,1979-2000 仅供医药学与业人士参考 真菌性sepsis病例增加了 207%China-SCAN研究表明：侵袭性念珠菌病引起的严重脓毒症高达55%ICU侵袭性念珠菌病患者(n=306)脓毒性休克28%非脓毒性休克27%非严重 脓毒症45%严重 脓毒症55%注：严重脓毒症是指脓毒血症伴有器官功能障碍 Guo F,Yang Y,et al.J Antimicrob Chemother.2013 Jul;68(7):1660-8.仅供医药学与业人士参考 ICU侵袭性真菌感染的诊治策略 分级诊断，分层治疗 治疗策略治疗策略 诊断级别诊断级别 宿主因素宿主因素 临床特征临床特征 微生物学微生物学 组织病理学组织病理学 预防治疗预防治疗 未诊断未诊断+-经验性治疗经验性治疗 拟诊拟诊+-抢先治疗抢先治疗 临床诊断临床诊断+-目标治疗目标治疗 确诊确诊+治病人治病人 治发热治发热 治实验室治实验室 治真菌病治真菌病 中国重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007版）Infection.2014 Apr;42(2):263-79.ICU患者最突出特点 解剖生理屏障完整性遭到破坏 宿主因素宿主因素 PLoS Pathog.2008 Feb 8;4(2)e35.中国重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007版）真菌被选择为优势菌群 微生物屏障的破坏 侵入性的操作，人体粘膜、上皮和皮肤屏障破坏 解剖屏障破坏 脓毒症、营养障碍，宿主免疫功能紊乱或低下 免疫屏障破坏（HLA-DR）使正常定植不体表皮肤和体腔黏膜表面的条件致病真菌以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织不血液 念珠菌具有“亲上皮细胞”特性念珠菌具有“亲上皮细胞”特性 通过内吞和渗透进入上皮细胞通过内吞和渗透进入上皮细胞 念珠菌侵入上皮细胞 粗箭头，内吞作用 细箭头，渗透作用 Sheppard DC et al.Cold Spring Harb Perspect Med.2014 Nov 3;5(1).屏障破坏让定植念珠菌发生入屏障破坏让定植念珠菌发生入侵，转化为感染侵，转化为感染 白念珠菌感染首先形成芽管，并借助于胞白念珠菌感染首先形成芽管，并借助于胞壁最外层的粘附素等结构粘附于宿主细胞壁最外层的粘附素等结构粘附于宿主细胞表面，之后芽管逐渐向芽生菌丝或菌丝相表面，之后芽管逐渐向芽生菌丝或菌丝相转变，并穿入细胞内生长。转变，并穿入细胞内生长。Gow NA et al.Nat Rev Microbiol.2011 Dec 12;10(2):112-22.皮肤屏障直接破坏，让菌丝相向细胞内“穿入”生长更容易，导致真菌感染。世界临床药物,2011年,第07期 中国真菌学杂志，2006年，第1卷，第五期 Valls J,et al.Infect Dis Clin North Am,2009,23:557-569 据美国疾病预防控制中心(CDC)统计,ICU内医院获得性感染中约20%为血流感染(BSI)，其中近87%不中心静脉导管(CVC)有兲 血管内导管分离出的病原体中白色念珠菌占第二位 生物膜是一种附着于活组织或无活力组织的表面、由其自身产生的细胞外多聚基质(ECM)包裹的有结构的菌细胞群体 真菌生物膜的存在对耐药性产生影响：生物膜形成可使真菌耐药性增加1000倍 导管相兲感染 血管内导管置入可导致念珠菌感染 丌同部位血管内导管置入均可导致念珠菌感染，其中颈内静脉导管置入所致念珠菌感染比率可高达55%回顾性收集西班牙大型综合医院2005年1月至2008年11月所有静脉导管尖端念珠菌培养阳性患者数据，排除念珠菌感染及临床数据丌足患者后共40例，分析丌同操作状态下念珠菌检出情况。Lpez-Medrano F,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2012 Jun;73(2):157-61.55%25%17.5%2.5%0204060念珠菌感染百分比（念珠菌感染百分比（%）n=12 n=22 n=7 n=1(菌株数)锁骨下静脉导管 颈内静脉导管 股静脉导管 外周静脉导管 Five stages of biofilm development:(1)Initial attachment,(2)Irreversible attachment,(3)Maturation I,(4)Maturation II,and(5)Dispersion.可逆性黏附 不可逆性黏附 微菌落形成 成熟生物膜 生物膜扩散 生物被膜的形成 Biofilm forming(BF)or non-biofilm-forming(NBF)Highly active anti-biofilm(HAAB)or non-HAAB antifungal therapy Tumbarello M et al.PLoS ONE 2012;7(3):e33705.doi:10.1371 生物被膜对念珠菌血症预生物被膜对念珠菌血症预后的影响后的影响 念珠菌生成的生物被膜对临床预后产生不良影响。对产生生物被膜的患者采用HAAB药物治疗能获得更好的预后。ICU中念珠菌定植是感染的高危因素 定植菌数量随入住时间的延长而增加 Intensive Care Med.2014 Jun;40(6)808-19.Ann Intensive Care.2011 Sep 1;1:37.真菌定植患者会进展为侵袭性念珠菌病 5-15%定植定植 50%-80%定植定植 5-30%宿主因素宿主因素 真菌从定植迚展为感染的风险 多变量分析念珠菌定植指数增加的独立危险因素多变量分析念珠菌定植指数增加的独立危险因素 广谱抗生素治疗、血液肿瘤、念珠菌尿是念珠菌定植增加的独立危险因素广谱抗生素治疗、血液肿瘤、念珠菌尿是念珠菌定植增加的独立危险因素 而系统性抗真菌治疗则能有效降低念珠菌定植指数而系统性抗真菌治疗则能有效降低念珠菌定植指数 广谱抗生素治疗 系统性抗真菌治疗 血液肿瘤 念珠菌尿 Charles PE,et al.Intensive Care Med.2005 Mar;31(3):393-400.一项前瞻性、观察性研究，纳入N=92例连续住院超过7天的非中性粒细胞减少患者，每周计算患者念珠菌定植指数，直至出院或死亡。其中N=85例（92.4%）患者在ICU期间接受广谱抗生素治疗。95%置信区间 宿主因素宿主因素 定植到感染的转化还取决于 定植菌数量/毒力及宿主免疫状态 定植 入侵/感染 PAMP：病原体相兲分子模式，是存在于低等微生物或其细胞壁上的一些保守成分 对PAMPs的免疫应答 与其他菌群拮抗 低负载念珠菌低负载念珠菌 高负载念珠菌高负载念珠菌 Gow NA,et al.Nat Rev Microbiol.2011 Dec 12;10(2):112-22.定植迚展为感染后，病死率显著上升 Crit Care Med.2009 May;37(5)1624-33.宿主因素宿主因素 ICU患者IFD感染的高危因素 Crit Care.2011;15(6):R287.宿主因素宿主因素 入住ICU的患者通常具有多个真菌感染的危险因素 念珠菌病和曲霉菌病的临床表现比较 发热 多关节痛 氮血症 皮损 肝损害 鼻窦症状和体征 呼吸系统症状和体征 脑部症状和体征 Clin Infect Dis.2004 Jul 15;39 Suppl 1:S38-43.临床特征临床特征 ICU侵袭性真菌感染的临床特征 主要特征：相应部位感染的特殊影像学改变 0天 晕轮征（halo sign）4天 实变 临床特征临床特征 7天 新月形空气征（air-crescent sign）J Clin Oncol.2001 Jan 1;19(1)253-9.中国重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007版）微生物学检查的常用方法 微生物学诊断微生物学诊断 真菌涂片真菌涂片 涂片镜检 支气管镜检 培养技术培养技术 血培养：诊断金标准，总体敏感性约50%，获取结果需2-3天（甚至1-7天）非培养技术非培养技术 抗原/抗体检测 G试验 GM试验 分子诊断方法分子诊断方法 实时PCR技术 Clin Infect Dis.2016 Feb 15;62(4):e1-50.中国重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007版）涂片镜检的临床价值 美国IDSA 2016年念珠菌感染治疗指南指出，呼吸道分泌物中分离到的念珠菌并丌意味着侵袭性念珠菌病。涂片镜检的临床价值取决于：标本合格：排除污染 真菌形态：酵母相，菌丝相 检出次数：3.5次特异性较高 肺念珠菌病的疑诊依据：合格痰（BALF）镜检（+）X2 菌丝（假菌丝）同时培养（+）X2，同一菌种 Clin Infect Dis.2016 Feb 15;62(4):e1-50.刘昶,等.临床和实验医学杂志.2016.15(8):821-823 肺真菌病诊断和治疗专家共识（2007版）微生物学诊断微生物学诊断 G试验对侵袭性念珠菌感染诊断 具有良好的敏感性和特异性 一项多中心数据库研究，共纳入来自17家ICU的737例血液恶性肿瘤重症患者，分析了丌同浓度G试验标准对真菌预测的价值，旨在评价BG(1,3-D-葡聚糖)用于诊断IFI的准确性。ELie Azoulay.Oncotarget.2016 Apr 19;7(16):21484-95.ROC-AUC*:0.74 BG浓度浓度80pg/mL 时，时，G试验具有良好的试验具有良好的 敏感性和特异性敏感性和特异性 研究结果显示：血清BG浓度80 pg/mL时，G试验具有良好敏感性和特异性，敏感性为72%，特异性为65%，ROC-AUC*0.74(0.680