PPI的合理应用-药学部.ppt

PPIPPI的合理应用的合理应用 河南省人民医院河南省人民医院 方凤琴方凤琴 前言前言 上世纪 80 年代质子泵抑制剂（PPI)的问世，为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式的进步，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。据统计，PPI在医院消化系统用药约占 75%的份额，并有逐年扩大的趋势。然而，由于其过度使用而带来的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。主要内容主要内容 PPI适应症适应症 PPI作用机理作用机理研究研究 PPI临床应用中的问题临床应用中的问题 主要内容主要内容 PPI适应症适应症 PPI作用机理作用机理研究研究 PPI临床应用中的问题临床应用中的问题 适应症适应症 治疗性用药使用指征治疗性用药使用指征 药物相关性损害的预防药物相关性损害的预防 应激性溃疡（应激性溃疡（SU）的预防）的预防 适应症适应症常见疾病治疗性用药指征常见疾病治疗性用药指征 胃食管反流病胃食管反流病 幽门螺旋杆菌感染幽门螺旋杆菌感染 消化性溃疡消化性溃疡 非静脉曲张性上消化道出血非静脉曲张性上消化道出血 急性胰腺炎急性胰腺炎 适应症适应症-药物相关性损害预防药物相关性损害预防 抗血小板药物抗血小板药物 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 糖皮质激素糖皮质激素 适应症适应症-SU预防预防(美国医院药师协会)具有下列一项高危因素：具有下列一项高危因素：1.呼吸衰竭（机械通气超过呼吸衰竭（机械通气超过48小时）；小时）；2.凝血机制障碍；凝血机制障碍；3.烧伤面积烧伤面积35%；4.器官移植或部分肝切除；器官移植或部分肝切除；5.多发伤；多发伤；6.肾功能不全或肝功能衰竭；肾功能不全或肝功能衰竭；7.脊髓损伤脊髓损伤 适应症适应症-SU预防预防 同时具有以下两项以上危险因素：同时具有以下两项以上危险因素：1.败血症；败血症；2.监护室住院时间监护室住院时间1周；周；3.潜血持续天数潜血持续天数6天；天；4.应用大剂量皮质激素应用大剂量皮质激素（剂量相当于（剂量相当于250mg/d以上氢以上氢化可的松化可的松=泼尼泼尼62.5mg/d=甲泼甲泼50mg/d=地塞米松地塞米松9.375mg/d)（美国医院药师协会）适应症适应症-SU预防预防(中华医学会）(1)高龄高龄(年龄年龄65岁岁);(2)严重创伤严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂,困困 难大手术等难大手术等);(3)合并休克或持续低血压合并休克或持续低血压;(4)严重全身感染严重全身感染;(5)并发并发MODS、机械通气、机械通气3 d;(6)重度黄疸重度黄疸;(7)合并凝血机制障碍合并凝血机制障碍;适应症适应症-应激性溃疡预防应激性溃疡预防(8)脏器移植术后脏器移植术后;(9)长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养;(10)1年内有溃疡病史年内有溃疡病史;应激性溃疡防治建议中华医学杂志编辑委员会 2002年 围手术期围手术期SU药物预防药物预防 术前预防时机术前预防时机:对拟作重大手术的病人对拟作重大手术的病人,估计术后有并发估计术后有并发SUSU可能者可能者,可在围手术可在围手术前一周内前一周内应用口服抑酸药或抗酸药应用口服抑酸药或抗酸药,以以提高胃内提高胃内pHpH值。值。疗程：疗程：建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于床症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于存在高酸分泌情况（头颅手术、严重烧伤）的患者，则建存在高酸分泌情况（头颅手术、严重烧伤）的患者，则建议至能经口进食满足所需营养时停药。议至能经口进食满足所需营养时停药。适应症适应症-化疗止吐化疗止吐 适应症适应症-机械通气机械通气 L O G OL O G O 主要内容主要内容 PPI的适应症的适应症 PPI作用机理作用机理研究研究 PPI临床应用中的问题临床应用中的问题 泌酸机制 兴奋胃酸分泌包括神经和激素两种途径，在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体 PPIPPI作用的靶位作用的靶位 器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)静止期与分泌期壁细胞的超微结构(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)静止期静止期 分泌期分泌期 (1)(1)细胞内分泌小管；细胞内分泌小管；(2)(2)小管泡系统；小管泡系统；(3)(3)高尔基复合体；高尔基复合体；(4)(4)粗面内质网；粗面内质网；(5)(5)线粒体；线粒体；(6)(6)微绒毛微绒毛 PPI的作用模式图 PPIPPI作用机理研究作用机理研究 活性泵有泌酸功能，位于分泌小管腔内的壁细胞膜上 静息泵存在于胃壁细胞胞浆内，无泌酸功能，处于储备状态 当壁细胞处于活性状态(如进食)时，大部分静息泵将转变为活性泵发挥生理功能。PPI对活性泵有 作 用，对 于静 息 泵 无 作 用。PPI为何对胞浆内的静止泵无作用 PPIPPI作用机理研究作用机理研究 因为PPI的作用部位在细胞膜细胞膜上，故只对前者产生抑制作用，对位于细胞内的后者无作用 起效时间与维持时间起效时间与维持时间 对质子泵的抑制作用具不可逆性，只有当新的酶生成并插入壁细胞膜上时，质子泵泌酸的功能才能得以恢复。质子泵的循环再生过程 起效时间起效时间 质子泵再生主要在夜间完成。早 餐 前 服 用PPI，约有75%的质子泵处于激活状态而被抑制，其余25%未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨 服 后 再 抑 制 其75%。此 外，每 天 约 有25%质子泵再生 此过程需约2-3天（雷贝拉唑除外）。王家駹 胃食管反流病与质子泵抑制剂.中华消化杂志,2003,23（3）：176-180 维持时间维持时间 PPI作用消退的三种机制作用消退的三种机制 机制1：胞浆内的静止泵补充进入分泌膜 机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离 机制3：重新合成新的质子泵 半寿期54h Cys 822难以解离 3天达最大效应 PPI H2RA 不可逆性抑制PP 与活性PP接触的机会 一定浓度的持续时间 竞争性拮抗H2受体 在受体处与His的浓度比 浓度 作用方式作用方式 决定因素决定因素 效应依赖于效应依赖于 AUC(Area Under Curve)=浓度 时间 与药物PP的接触机率呈正比 各种各种PPI 在在最大抑酸强度最大抑酸强度上没有差别上没有差别 但抑酸效应的但抑酸效应的维持时间维持时间有差异有差异 从药理学角度 影响影响PPI临床疗效的决定因素临床疗效的决定因素 抑酸持续时间抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度而不是瞬间抑酸强度 优化PPI作用的主要途径 延长单次给药的抑酸持续时间抑酸持续时间 L O G OL O G O 主要内容主要内容 PPI适应症适应症 PPI作用机理研究 PPI临床应用中的问题临床应用中的问题 1.PPI1.PPI可否与可否与H H2 2RARA同用同用?2.PPI2.PPI可否与黏膜保护剂同用吗？可否与黏膜保护剂同用吗？3.3.静推与静滴制剂可以互换吗？静推与静滴制剂可以互换吗？4.4.吞咽困难患者如何使用口服吞咽困难患者如何使用口服PPIPPI？5.5.配制注意事项配制注意事项 6.6.PPIPPI的给药时间与频数对药效的影响的给药时间与频数对药效的影响 L O G OL O G O 1.PPI可与可与H2RA合用吗？合用吗？泌酸过程与PPI、H2RA的作用环节 PPIs H2RA PPI与H2RA不宜同时用!服用抗酸药服用抗酸药一小时一小时以上再服以上再服 PPI,不影不影响后者的疗效。响后者的疗效。Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991;16:315.关于“夜关于“夜 间间 酸酸 突突 破”破”临床及研究发现，服用临床及研究发现，服用PPI 后，夜间会有超过后，夜间会有超过1h的的 时时 间间 胃胃 内内 PH4.0，称，称 为“夜为“夜 间间 酸酸 突突 破”破”现象（现象（NAB）。）。关于“夜关于“夜 间间 酸酸 突突 破”破”夜间质子泵更新激活，产生的静息泵夜间质子泵更新激活，产生的静息泵逃逸质子泵抑制剂逃逸质子泵抑制剂;夜间睡眠期缺少相应的食物刺激，激夜间睡眠期缺少相应的食物刺激，激活的质子泵少活的质子泵少;生理节律使夜间迷走神经兴奋性高，生理节律使夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多，可能主要与组胺有关胃酸分泌增多，可能主要与组胺有关 关于“夜关于“夜 间间 酸酸 突突 破”破”研研 究究 显显 示，在奥美拉唑治疗失败的示，在奥美拉唑治疗失败的GERD患者患者中有中有75%存在存在NAB.其夜其夜 间间 PH4的的 时时 间间 仅仅 占占51%，而，而 睡睡 前前 加加 服服H2RA可提高到可提高到96%.可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关系，强代谢型的患者发生的比率较高系，强代谢型的患者发生的比率较高 睡前加服睡前加服H2受体阻滞剂，可使受体阻滞剂，可使NAB发生率降低。发生率降低。严厚文.奥美拉唑的临床合理应用.中国医刊，2004,39(9):47-48 2.PPI可与黏膜保护剂同用吗？可与黏膜保护剂同用吗？质子泵抑制剂不宜与铋剂或铝剂合用。铋剂或铝剂需要在胃酸的作用下，以盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面，应错开服药时间。该患者胃液PH测定 3.两种静脉制剂可以互换吗两种静脉制剂可以互换吗?PPI水溶性差、性质不稳定水溶性差、性质不稳定 酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；碱性溶液碱性溶液:水溶性好，稳定性可适应临床应用；水溶性好，稳定性可适应临床应用；对策对策：改变溶液：改变溶液pH、加入稳定剂；、加入稳定剂；推注制剂推注制剂(水针水针):专用溶剂，专用溶剂，pH9.0，尽早使用，尽早使用;输注制剂输注制剂(粉针粉针):5%GS或或NS 100 ml,pH10,数小时数小时;不宜不宜相互替代：相互替代：水针过度稀释水针过度稀释pH近中性近中性,降解降解;粉针快速推注粉针快速推注pH 11,静脉炎。静脉炎。4.有吞咽困难的患者，各种口服PPI如何应用？PPI的作用部位是胃粘膜壁细胞，但不能直接和的作用部位是胃粘膜壁细胞，但不能直接和胃发挥作用，无论口服还是静脉，都需要经过血液胃发挥作用，无论口服还是静脉，都需要经过血液循环，到达壁细胞，进入细胞才能发挥抑酸作用，循环，到达壁细胞，进入细胞才能发挥抑酸作用，但但PPI为碱性药物，对酸不稳定，直接口服会被胃为碱性药物，对酸不稳定，直接口服会被胃酸破坏，因此均设计为酸破坏，因此均设计为肠溶制剂肠溶制剂，使药物在肠道崩，使药物在肠道崩解后保持分子状态利于进入细胞内。解后保持分子状态利于进入细胞内。PPI均为肠溶制剂均为肠溶制剂 2001年年,Astraze neca公司推出了奥美拉唑的新剂型公司推出了奥美拉唑的新剂型MUPS,它是由它是由1000 多个肠溶微囊压制成的片剂多个肠溶微囊压制成的片剂,在胃在胃内崩解内崩解,肠内吸收肠内吸收,使给药的可靠性有了很大的提高使给药的可靠性有了很大的提高;肠溶微囊的颗粒小、稳定性好肠溶微囊的颗粒小、稳定性好,可制成混悬液饮服或可制成混悬液饮服或通过鼻饲给药通过鼻饲给药,使给药的灵活性也有很大提高，使给药的灵活性也有很大提高，L O G OL O G O 哪些口服哪些口服PPI可否制成混悬液饮服可否制成混悬液饮服?洛赛克洛赛克（奥美拉唑）（奥美拉唑）和和耐信耐信（埃索美拉唑）（埃索美拉唑）可以饮服。可以饮服。而而Pant（泮托）（泮托）和和 Rab（雷贝）（雷贝）等单一肠溶制剂不等单一肠溶制剂不可裂解用药。可裂解用药。配制鼻饲混悬液注意事项配制鼻饲混悬液注意事项 可将其分散于水或微酸液体中(如果汁)分散液必须在30分钟内服用，微丸决不应被嚼碎或压破。通过胃管给药：1