Pharmacology-Chapter-20镇痛药.ppt

第第2020章章 镇痛药镇痛药 Chapter Chapter 19 19 AnalgesicsAnalgesics 概述概述 疼痛的概念及分类疼痛的概念及分类 概念：疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而概念：疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸的变化。呼吸的变化。分类：分类：躯体性疼痛躯体性疼痛 内脏疼痛内脏疼痛 神经性疼痛神经性疼痛 急性痛（锐痛）：尖锐而定位清楚急性痛（锐痛）：尖锐而定位清楚 慢性痛（钝痛）：强烈而定位模糊慢性痛（钝痛）：强烈而定位模糊 镇痛药（镇痛药（analgesicsanalgesics）是一类作用于）是一类作用于CNSCNS缓缓解疼痛的药物。用于各种原因引起的急、慢性疼解疼痛的药物。用于各种原因引起的急、慢性疼痛。最早使用的镇痛药是来自于罂粟蒴果浆汁的痛。最早使用的镇痛药是来自于罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片（干燥物阿片（opiumopium）。与解热镇痛药相比，长）。与解热镇痛药相比，长期使用后易产生耐受性和依赖性，易导致药物滥期使用后易产生耐受性和依赖性，易导致药物滥用（用（drug abusedrug abuse）及停药戒断症状（）及停药戒断症状（withdrawal withdrawal signssigns）。因此，这类药物又被称为麻醉性镇痛）。因此，这类药物又被称为麻醉性镇痛药（药（narcotic analgesicsnarcotic analgesics）。因目前临床应用）。因目前临床应用的镇痛药主要涉及阿片类镇痛系统，故也称为阿的镇痛药主要涉及阿片类镇痛系统，故也称为阿片类镇痛药（片类镇痛药（opioid analgesicsopioid analgesics）。）。镇痛镇痛作用作用特点特点:（1）对痛觉有高度选择性，对痛觉有高度选择性，镇痛时意镇痛时意识清醒，其他感觉不受影响。识清醒，其他感觉不受影响。（2）镇痛作用强大，对各种疼痛有效；）镇痛作用强大，对各种疼痛有效；（3）镇痛同时伴有镇静作用；）镇痛同时伴有镇静作用；（4）属于麻醉性镇痛药，易成瘾；为）属于麻醉性镇痛药，易成瘾；为国家管制药品国家管制药品。痛的产生：痛的产生：组织损伤组织损伤炎症刺激炎症刺激 致炎致痛致炎致痛物质（物质（K+K+、H+H+、PGPG）释放）释放 提高痛觉对致提高痛觉对致炎致痛物质的炎致痛物质的敏感性敏感性 刺激感觉刺激感觉神经末梢神经末梢 疼痛疼痛 痛和镇痛的意义痛和镇痛的意义 （1）疼痛：）疼痛：疼痛是一种复杂的主疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉护反应，常伴有不愉快的情绪反应。快的情绪反应。镇痛药的及时应用不但能消除病人镇痛药的及时应用不但能消除病人的感觉，还可改善、防止可能产生的的感觉，还可改善、防止可能产生的生理功能紊乱。生理功能紊乱。疼痛的部位是诊断疾病的主要依据，疼痛的部位是诊断疾病的主要依据，对诊断不明确的病不要滥用镇痛药。对诊断不明确的病不要滥用镇痛药。（2）镇痛的意义：）镇痛的意义：第一节第一节 阿片生物碱类镇痛药阿片生物碱类镇痛药 一、一、构效关系构效关系 ABC13456789101214151617CH3NOOHOHMorphineMorphine 二、二、阿片受体及阿片肽阿片受体及阿片肽（一）阿片受体（一）阿片受体 阿片受体由阿片受体由（包括（包括1 1和和2 2）、）、（包（包括括1 1和和2 2）、）、(包括包括1 1、2 2和和3 3)三种亚型三种亚型组成。各亚型激动后产生的效应见表组成。各亚型激动后产生的效应见表1919-2 2。氨基。氨基酸序列分析表明，阿片受体均有酸序列分析表明，阿片受体均有7 7个跨膜区，属个跨膜区，属G G蛋白偶联受体家族。蛋白偶联受体家族。、和和 受体分别由受体分别由372372、380380和和400400个氨基酸残基组成。个氨基酸残基组成。3 3种阿片受体种阿片受体 。阿片受体分布与药理作用阿片受体分布与药理作用 阿片受体主要密集于下丘脑、中脑导水管周阿片受体主要密集于下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区，共同参与对痛觉围灰质、蓝斑核和脊髓背角区，共同参与对痛觉感受的调节。镇痛作用。感受的调节。镇痛作用。MorphineMorphine的镇痛作用是的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是周围灰质等部位的阿片受体，主要是 受体，模受体，模拟内源性拟内源性opioid peptidesopioid peptides对痛觉的调制功能而产对痛觉的调制功能而产生镇痛作用的生镇痛作用的(图图1919-1)1)。acidacid（二）阿片肽（二）阿片肽（opioid peptides）甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽（metmet-enkephalinenkephalin）亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽（leuleu-enkephalinenkephalin）-内啡肽内啡肽（-endorphinendorphin）强啡肽强啡肽A A和和B B（dynorphindynorphin A A andand B B）内吗啡肽内吗啡肽和和（endomorphinandendomorphinand ）等约等约2020种与阿片类药物作用相似的肽类物质种与阿片类药物作用相似的肽类物质，统称为内源统称为内源性阿片肽性阿片肽（endogenousendogenous opioidopioid peptidespeptides）。OpioidOpioid peptidespeptides在体内分布广泛在体内分布广泛。除除CNSCNS外外，也分布于自主神经节也分布于自主神经节、肾上腺肾上腺、消化道等组织和器消化道等组织和器官官。OpioidOpioid peptidespeptides起着神经递质或神经调质或起着神经递质或神经调质或神经激素的作用神经激素的作用，对痛觉对痛觉、神经内分泌神经内分泌、心血管活心血管活动和免疫反应起重要调节作用动和免疫反应起重要调节作用。OpioidOpioid peptidespeptides与阿片受体特异性结合产生与阿片受体特异性结合产生morphinemorphine样作用样作用，其效其效应也可被阿片受体阻断药应也可被阿片受体阻断药naloxonenaloxone等所取消等所取消。三、常用阿片生物碱类镇痛药三、常用阿片生物碱类镇痛药 吗啡吗啡 Morphine MorphineMorphine吗啡是阿片（opium）中的主要生物碱，在阿片中的含量约为10。由罂粟（Papaver Somniferum）中提取。镇痛机制的研究 吗啡吗啡1803年被分离年被分离 1962年年 邹冈证明镇痛部位在第三脑室周邹冈证明镇痛部位在第三脑室周 围灰质围灰质 1973年年 Snyder等提出脑内存在阿片受体等提出脑内存在阿片受体 1975年年 Hughes等成功分离出脑啡肽等成功分离出脑啡肽 19921993年年 克隆出克隆出 阿片受体阿片受体 吗啡（morphine）【体内过程】皮下 肝 入血 维持46h 胎盘 1530min 血脑屏障 肌内 4590min 全身 代谢 葡萄糖醛酸 肾 吗啡（morphine）【药理作用】1 1、中枢神经系统、中枢神经系统 （1）镇痛；（2）抑制呼吸；（3）镇咳；（4）缩瞳、恶心、呕吐等。2 2、消化道、消化道 有止泻和致便秘的作用。3 3心血管系统心血管系统 扩张阻力血管及容量血管，可引起体位性低血压。吗啡（morphine）与其他麻醉性镇痛药相比，吗啡无“封顶效应”。吗啡（morphine）【临床应用】1 1、镇痛、镇痛 2 2、心源性哮喘、心源性哮喘 3 3、止泻、止泻 4 4、麻醉前给药及复合麻醉、麻醉前给药及复合麻醉 适于各种疼痛，尤为急适于各种疼痛，尤为急性锐痛，治胆绞痛宜与性锐痛，治胆绞痛宜与阿托品合用。阿托品合用。除输氧及用强心苷外，除输氧及用强心苷外，静注可产生良好效果。静注可产生良好效果。常选用阿片酊或复方樟常选用阿片酊或复方樟脑酊脑酊 可缓解疼痛和焦虑情绪。可缓解疼痛和焦虑情绪。大剂量大剂量(1mg/kg)(1mg/kg)曾用于曾用于心脏手术复合麻醉，现心脏手术复合麻醉，现已被芬太尼及其衍生物已被芬太尼及其衍生物取代。取代。吗啡（morphine）【不良反应】1 1、一般不良反应、一般不良反应 2 2、依赖性、依赖性 3 3、急性中毒急性中毒 眩晕、恶心、呕吐、眩晕、恶心、呕吐、呼吸抑制、便秘、排呼吸抑制、便秘、排尿困难、嗜睡、心动尿困难、嗜睡、心动过缓、体位性低血压过缓、体位性低血压 连用连用3 35 5天可产生天可产生耐受性，一周以上耐受性，一周以上可成瘾可成瘾 昏迷、呼吸深度抑制、昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小或呈针尖瞳孔极度缩小或呈针尖样大，血压下降甚至休样大，血压下降甚至休克。可人工呼吸、吸氧、克。可人工呼吸、吸氧、纳洛酮。纳洛酮。吗啡（morphine）【禁忌证】呼吸衰竭、颅内压增高和颅脑损伤病人、支气管哮喘、肺源性心脏病代偿失调、严重肝功能障碍病人，哺乳妇、待产妇、婴儿禁用。可待因可待因 Codeine CodeineCodeine为为morphinemorphine第第3 3位酚羟基的甲基取代物。位酚羟基的甲基取代物。口服吸收率为口服吸收率为40%40%70%70%，血浆蛋白结合率为，血浆蛋白结合率为70%70%，因，因脂溶性高于脂溶性高于morphinemorphine，故更易进入中枢。本药经肝，故更易进入中枢。本药经肝脏代谢，约脏代谢，约10%10%脱甲基形成脱甲基形成morphinemorphine而发挥镇痛作用。而发挥镇痛作用。其镇痛作用约为其镇痛作用约为morphinemorphine的的1/101/10 1/121/12，但镇咳作用，但镇咳作用为为morphinemorphine的的1/41/4，可能是因为，可能是因为codeinecodeine能与其他涉能与其他涉及咳嗽反射的受体结合。本药及咳嗽反射的受体结合。本药t t1/21/2 为为2 2 4 h4 h。CodeineCodeine的药理作用与的药理作用与morphinemorphine相似相似，但作但作用较用较morphinemorphine弱弱，对呼吸中枢抑制也较轻对呼吸中枢抑制也较轻，无无明显的镇静作用明显的镇静作用。临床上用于中等程度疼痛的临床上用于中等程度疼痛的止痛和剧烈干咳止痛和剧烈干咳。无明显便秘无明显便秘、尿潴留及直立尿潴留及直立性低血压等不良反应性低血压等不良反应，欣快感及成瘾性的发生欣快感及成瘾性的发生率也低于率也低于morphinemorphine。Codeine 第二节第二节 人工合成的阿片类镇痛药人工合成的阿片类镇痛药 MorphineMorphine等阿片类药物虽具有较强的镇痛作等阿片类药物虽具有较强的镇痛作用，但因其成瘾性及其他不良反应限制了在临床用，但因其成瘾性及其他不良反应限制了在临床上的应用。长期以来人们一直寻找安全有效、成上的应用。长期以来人们一直寻找安全有效、成瘾性较低的镇痛药，于是出现了如瘾性较低的镇痛药，于是出现了如pethidinepethidine、fentanylfentanyl、methadonemethadone、pentazocinepentazocine等人工合成等人工合成的的morphinemorphine代用品代用品,其化学结构式见图其化学结构式见图1919-2 2。哌替啶（pethidine，度冷丁，dolantin）作用特点：作用特点：镇痛作用弱，维持时间短。镇痛作用弱，维持时间短。镇咳作用弱。镇咳作用弱。不引起便秘，也无止泻作用。不引起便秘，也无止泻作用。不延缓产程。不延缓产程。解救中毒需合用抗惊厥药解救中毒需合用抗惊厥药 临床用途：临床用途：各种剧痛各种剧痛：治疗胆绞痛需：