5.再生障碍性贫血.ppt

新乡医学院第一临床学院新乡医学院第一临床学院 内科学教研室内科学教研室 闫轶鹏闫轶鹏 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 王某，女，王某，女，25岁，时装髦特。以岁，时装髦特。以“乏力乏力1月、发热、月、发热、出血出血3天天”为主诉入院。查体：为主诉入院。查体：T39.2 重度贫血貌重度贫血貌,全身皮肤粘膜无黄染全身皮肤粘膜无黄染,双双侧鼻腔有血迹侧鼻腔有血迹,牙龈出血牙龈出血,注射部位有瘀斑注射部位有瘀斑.表浅表浅淋巴结不大淋巴结不大.胸骨无压痛，双肺底有少量湿罗胸骨无压痛，双肺底有少量湿罗音音,HR126次次/分分,律齐律齐,未闻及杂音未闻及杂音.肝脾肋下未肝脾肋下未及及,双下肢不肿。双下肢不肿。病 例 血常规血常规:HGB 60g/l RBC 2.10X1012/L WBC 0.48X109/L PLT 18X109/L GR0.38 LY0.62。?1 患者可能性的疾病是什么?2 有关病因的病史应追问什么?3 确诊应作什么检查？追问病史发现患者由于工作需要、追问病史发现患者由于工作需要、约十天约十天染发染发一次。入院后经一次。入院后经骨髓穿刺骨髓穿刺确确诊为诊为急性重型再生障碍性贫血。急性重型再生障碍性贫血。即进行即进行抗感染、输血、造血细胞因子及大剂量抗感染、输血、造血细胞因子及大剂量强的松应用。但患者感染难以控制，高强的松应用。但患者感染难以控制，高热不退、三系细胞进行性减少；二十天热不退、三系细胞进行性减少；二十天后，因颅内出血死亡。后，因颅内出血死亡。此病为何如此险恶此病为何如此险恶?造成造成患者得病的原因难道是她的染发吗？患者的患者得病的原因难道是她的染发吗？患者的死亡是治疗措施失当造成的吗？早期发现能死亡是治疗措施失当造成的吗？早期发现能治愈？能预防吗？治愈？能预防吗？概念概念 病因病因 发病机制发病机制 临床表现临床表现 实验室检查实验室检查 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断 治疗治疗 再生障碍性贫血再生障碍性贫血Aplastic anemia 再生障碍性贫血再生障碍性贫血（aplastic anemia AAaplastic anemia AA）简称再障，是一组由于化简称再障，是一组由于化学、物理、生物因素及不学、物理、生物因素及不明原因引起的骨髓造血组明原因引起的骨髓造血组织显著减少、造血功能衰织显著减少、造血功能衰竭所引起的贫血，以造血竭所引起的贫血，以造血干细胞损伤、外周全血细干细胞损伤、外周全血细胞减少特征。临床上贫血、胞减少特征。临床上贫血、出血、感染三组症状并存出血、感染三组症状并存.以青少年发病为多，男性以青少年发病为多，男性多于女性，男女之比约为多于女性，男女之比约为2.62.64141。定定 义义 药物、化学毒物药物、化学毒物 病毒感染病毒感染 电离辐射电离辐射 遗传因素遗传因素 原因不明原因不明 一、药物与化学物质 1、剂量大时均可引起骨髓抑制 化学毒物：苯、无机砷 细胞毒药物：烷化剂 氮芥及其衍生物 抗代谢药 MTX，6MP 抗核分裂药 秋水仙碱 抗生素类抗肿瘤药 丝裂霉素、柔红霉素 2、与剂量无关的药物 抗生素 氯霉素、合霉素 有机砷，磺胺类，抗癫痫药 苯妥英钠 抗甲状腺药 他巴唑、甲基硫氧嘧啶等 抗风湿药 保泰松、阿司匹林等 镇静药 氯丙嗪 抗组胺药 异丙嗪等 抗结核药 PAS、异烟肼等 抗疟疾药 阿的平、氯喹等 抗糖尿病药 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 抗心律失常药 奎尼丁 杀虫剂 DDT 其他 染发剂染发剂、水银、四氯化碳有机溶剂 二、原因不明 三、病毒感染：EBV HIV HBV 微小病毒B19 四、免疫性疾病：胸腺瘤 SLE RA 五、遗传因素 六 其它：妊娠、PNH、50%造血干细胞的分化及增殖示意图造血干细胞的分化及增殖示意图 造血干细胞受损造血干细胞受损 免疫机制异常免疫机制异常 造血微环境异常造血微环境异常 种子学说种子学说 虫子学说虫子学说 土壤学说土壤学说 造血干细胞受损造血干细胞受损种子学说种子学说 1 CD34+细胞较正常人低 2 CD34+细胞减少的程度与病情的严重性呈正相关 3 再障患者的干细胞 在长期骨髓培养体系的正常基质上不能增殖或增殖能力显著降低.CD34+细胞即骨髓造血干细胞 雄激素刺激骨髓造血雄激素刺激骨髓造血 骨髓移植骨髓移植 治疗对策治疗对策 异常免疫反应损伤干细胞 虫子学说 部分患者的胸腺T淋巴细胞对红系和粒系细胞 的生长有抑制作用.抗T 细胞的单克隆抗体预先清除病人骨髓中的T 细胞后再作培养,则BFU-E和CFU-C的集落增多.治疗对策 免疫抑制剂免疫抑制剂 抗胸腺细胞球抗胸腺细胞球蛋白蛋白（ATGATG）抗淋巴细胞球抗淋巴细胞球蛋白（蛋白（ALGALG）大剂量的强的松大剂量的强的松 存在部分异常T淋巴细胞 造血微环境支持功能缺陷 土壤学说 再障患者基质细胞分泌造血因子的能力与正常人不同.G-CSF GM-CSF 降低.有人证实部分再障患者行骨髓移植治疗时,仅用骨髓基质细胞及其幼稚细胞 可以使患者的骨髓恢复正常.G-CSF GM-CSF EPO应用应用.654-2 莨菪碱莨菪碱 治治疗疗 EPO：红细胞生成素红细胞生成素 GM-CSF：粒粒-巨细胞集落刺激因子巨细胞集落刺激因子 红骨髓减少，黄骨髓（脂肪组织）增多，淋巴组织萎缩。再障骨髓病理片 正常骨髓病理片 重型再障（）非重型再障（）临床表现临床表现 造血干细胞受损造血干细胞受损 RBC PLT WBC 贫血、出血和感染贫血、出血和感染 三低一高加三无三低一高加三无 三低三低:RBC WBC PLT 一高一高:LY 三无三无:无胸骨压痛、无淋巴结肿无胸骨压痛、无淋巴结肿 大、大、无肝脾肿大无肝脾肿大 重型再障 常以严重的感染和出血起病，贫血进行性加重，病情凶险，起病急、症状重、常于数月内死亡。常以面色苍白、乏力、头晕等贫血症状起病，感染和出血症状出现较晚，程度较轻，且易控制。慢性再障起病缓，进展慢，症状轻，病程长，可带病生存多年，经恰当治疗病情可缓解甚至治愈。可因劳累、感染、接触有害物质等而使病情急剧加重。非重型再障非重型再障 全血细胞减少 淋巴细胞比例相对增高 网织红细胞计数明显减少 红细胞大小、形态多正常。某些病例早期三系减少可不同步 重型再障三系细胞极度减少 血象血象 骨髓象骨髓象 骨髓有核细胞增生低下或活跃 粒、红两系减少或正常 巨核细胞明显减少 脂肪滴和非造血细胞增多不如重型再障明显 NAPNAP活性增强 骨髓活检骨髓活检 造血组织减少，脂肪组织增多 非重型再障非重型再障 正常 增生减低 增生极度减低 肉眼观骨髓小粒减少，脂肪滴增多 镜下有核细胞增生重度低下 粒系、红系、巨核细胞明显减少 淋巴细胞、浆细胞、网状细胞、组嗜碱细 胞比例明显增多 重型再障重型再障 骨髓象骨髓象 全血细胞减少 网织细胞绝对值降低 一般无脾肿大 排除其它引起全血 细胞减少的疾病 非重型再障非重型再障 一般抗贫血药物治疗无效 多次多部位骨髓检查至少 有一处骨髓有核细胞增生 低下或重度低下 重型再障重型再障 临床上有较严重的出血、感染症状 血象 网织红细胞计数0.01 绝对值15109/L 中性粒细胞绝对值0.5109/L 血小板20109/L 骨髓象 有核细胞增生极度低下 造血细胞明显减少 非造血细胞70%阵发性睡眠性血红蛋白尿 骨髓增生异常综合征 恶性组织细胞增生症 AA PNH 临床 贫血、出血、感染 贫血、黄疸、血红蛋白尿 网织红细胞计数 降低 升高 红细胞胆碱脂酶活性 正常 降低 中性粒细胞碱性磷酸酶 升高 降低 尿含铁血黄素试验 阴性 阳性 酸溶血试验及蛇毒溶血试验 阴性 阳性 红细胞膜分化抗原群 CD56（+）CD59（-）CD56（-）CD59（+）AA MDS 疾病性质 干细胞异质性疾病 干细胞克隆性疾病 血象 无幼红幼粒细胞 有幼红幼粒细胞 骨髓增生度 多数增生低下 多数增生活跃 病态造血 不明显 累及粒、红、巨三系 组化染色 ALP活性增强 ALP活性减弱 骨髓活检 造血组织减少，脂肪组织增多 造血组织正常，但病态造血更明显 染色体 正常 多异常 干细胞培养 集丛、集落均减少 集丛增多，集落减少 急性再障 恶性组织细胞病 起病 高热、出血，多数可找到感染灶 高热起病，查不到感染灶 浸润症状 无 有，且较突出 多脏器损害 无 有，且较明显 血象 血细胞同步减少 血细胞减少不同步 骨髓 正常网状细胞增多 异常网状细胞增多 ALP 活性增强 活性减弱 保护干细胞 支持及对症治疗支持及对症治疗 刺激造血干细胞增殖刺激造血干细胞增殖 造血干细胞移植造血干细胞移植 免疫抑制剂免疫抑制剂 改善造血微环境 其它 雄性激素 雄激素作用的靶细胞为造血干细胞，可促进造血干细胞的增殖与分化。常用制剂有司坦唑醇（康力龙）、达那唑、丙酸睾丸酮、长效睾丸酮、去氢甲基睾丸酮等。雄性激素作用缓慢，有效者2-3个月网织红细胞开始上升，随后红细胞及血红蛋白逐渐上升，血红蛋白达正常后再维持2-3年。造血刺激因子 严格的讲再障并非造血因子缺乏所至，但目前应用的制剂有G-CSF、GM-CSF、EPO等，主要用于重型再障，是必要的支持治疗手段之一。约60%-70%的再障患者存在细胞免疫功能异常，尤其是重型患者，故常用免疫抑制剂治疗重型再障，目前常用的制剂为环孢菌素A，5-10mg/（kg d），口服，疗程3个月以上，其疗效可达30%。其原理为通过阻断TS细胞的IL-2受体来抑制其释放造血负向调控因子，达到刺激骨髓造血的目的。其它常用制剂有抗胸腺细胞球蛋白（ATG）及抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、大剂量甲基强的松龙、环磷酰胺、大剂量人体丙种球蛋白等。骨髓移植（Bone Marrow Transfusion)骨髓移植（B MT)也叫造血干细胞移植 就是将供者的造血干细胞植入受者的体内，使其造血功能和免疫功能得以恢复。异基因干细胞移植 骨髓干细胞移植 外周血干细胞移植 脐血肝细胞移植 骨髓移植病房一角骨髓移植病房一角 国际标准骨髓移植病房国际标准骨髓移植病房 先进的现代化监控系统先进的现代化监控系统 再障患者的预后，与其骨髓造血细胞衰竭的程度有关，病情越轻，治疗效果越好。急性再障约半数以上于一年内死亡，死亡原因多为颅内出血或严重感染。而慢性再障经治疗有效率可达80%以上。故确诊再障后应积极地治疗，尽可能地减少干细胞的损伤，以达到最佳效果。目前在我国，诱发再障的主要原因仍然是药物滥用和职业性接触有害物质，近些年由于生活杀虫剂的普及，其在再障发病中的作用不容忽视，作好卫生宣教、加强劳动防护、严禁药物滥用仍是预防再障发病的重要环节。小结summary AA 病因 发病机制发病机制 临床表现 三种学说 对策 贫血、出血和感染 思考题：病人出现思考题：病人出现贫血、出血和感染及贫血、出血和感染及血常规“三少一多”就一定是再障吗？三少一多”就一定是再障吗？Thank you very much THE END