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GMPGMP个人体会个人体会 新版新版GMPGMP之“设计与风险管理”之“设计与风险管理”WQZ 2012-9-17 2023/2/22 8 新版新版GMPGMP之生产设计之生产设计 生产整体设计,不仅仅是厂房建设之前的图纸设计：定位 产品工艺 产品包装 生产安排设计 厂房建设前设计 生产能力和需求设计 销售、仓储等体系建设 2023/2/22 9 新版新版GMPGMP之设计之设计 “生产设计”概念，从生产角度思考质量风险。生产设计”概念，从生产角度思考质量风险。以冻干批生产为例，每批产品生产时间：以冻干批生产为例，每批产品生产时间：洁净沉降菌标准，A级1/4小时。灭菌后的瓶子暴露或离开灭菌柜后，宜在4小时内使用。无菌操作区的人员每次进入无菌区域，应重新更换无菌外衣，已更换的无菌外衣未清洗灭菌前不得重复使用。更衣风险 灌装开始到冻干进箱前，应尽量避免操作人员进、出灌装间。人员风险 在生产及厂房设计时，应充分考虑批量和设备能力，西林瓶洗、烘能力，灌装能力，进箱速度之间匹配性，甚至对环境消毒启动、容器具灭菌时间安排，合理分配布置。2023/2/22 10 新版新版GMPGMP之设计之设计 厂房设计前，必须明确拟选设备要素：厂房设计前，必须明确拟选设备要素：不同的设备工作方式方法，需要的送风量、换气次数等设计都是不同的 直接影响设计/生产/清洁/偏差 设备材质 构造，连接方式；如冻干板层与冷却管路焊接影响渗漏 运行基本原理；灭菌柜：过热水喷淋/旋转/饱和水汽 需/排汽、气（空气压缩空气惰性气体）、水、电等等进入方式；良好的设备供应商不但可以提供详细的设备构造、参数和可能发生的故障、处理方法等，还可以提供一定的技术支撑或帮助。2023/2/22 11 新版新版GMPGMP之设计之设计 设计前，必须明确设计前，必须明确拟选设备要素：拟选设备要素：直接影响设计/生产/清洁/偏差 需/排汽、气（空气压缩空气惰性气体）、水、电等等进入方式；中药饮片生产设备常见缺陷 2023/2/22 12 新版新版GMPGMP之设计之设计 设计前，必须明确拟选设备要素：设计前，必须明确拟选设备要素：不同的设备工作方式方法，需要的送风量、换气次数等设计都是不同的 直接影响设计/生产/清洁/偏差 如传统洗瓶线出瓶区无保护 2023/2/22 13 新版新版GMPGMP之之 “设计与风险管理”“设计与风险管理”关于产品生产信息（现和拟生产关于产品生产信息（现和拟生产/注册品种、最大注册品种、最大/小批量、批生产时小批量、批生产时间及生产工艺）及生产风险控制点想法：间及生产工艺）及生产风险控制点想法：医用氧 饮片 普通固体制剂考虑粉尘控制,空调机组选择和设计 液体 中药制剂;考虑中药提取物(粘、稠)转运,从非均一物质到相对均一中药产品 注射剂：最终灭菌和非最终灭菌产品：最终灭菌的灭菌控制和灭菌前控制；配制C，C+A 特殊管理品种与非特殊管理品种;青霉素类细胞毒性抗肿瘤药等,对员工和环境保护 2023/2/22 14 新版新版GMPGMP之厂房设计与风险管理之厂房设计与风险管理 企业在明确定位后企业在明确定位后(生产需求生产需求/国内国际领先水准国内国际领先水准),),开始厂开始厂房设计前房设计前,制定项目计划。了解自身生产的风险控制点：制定项目计划。了解自身生产的风险控制点：产品情况（现和拟生产/注册品种、最大/小批量、批生产时间及生产工艺）下一张 生产模式：物料集中称量分装/不同品种同时生产 拟采用的设备及参数 设备的清洗、消毒/灭菌方式，生产前后需拆装的部件 物料及器具转移方式，如包装/脱包方式、灭/除菌方法、停留地点、停留时间、到达位置的保护、需要操作人员数量和动作等 环境消毒/灭菌、监控方式 每个无菌操作工序涉及人数、时间、动作等 维修/维护方式，技术夹层层高及承重要求 2023/2/22 15 新版新版GMPGMP之风险管理之风险管理 “风险”风险”-危害发生的可能性和严重性的组危害发生的可能性和严重性的组合。（合。（ICH Q9ICH Q9）风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标现对目标/任务的风险分析、评价和控制。任务的风险分析、评价和控制。2023/2/22 16 新版新版GMPGMP之生产管理之生产管理 风险产生 风险 人员(卫生、情绪、错误)物料（差错、批次混淆、不合格）设备（故障、不稳定、设计不合理）生产管理（违反SOP、工艺缺陷、停电意外）成品质量检验 不良事件 2023/2/22 17 新版新版GMPGMP之风险管理之风险管理 海恩法则指出:每一起严重事故的背后，必然有29次轻微事故和300起未遂先兆以及1000起事故隐患。-任何偶然发生的风险任何偶然发生的风险,都有其必然性都有其必然性 -大多数风险的原因大多数风险的原因(规律规律),),不能真正被发现不能真正被发现 -大多数的风险隐患、小风险，未被正确认识、重视大多数的风险隐患、小风险，未被正确认识、重视 -风险发生后，大多数的企业未正确认识风险发生后，大多数的企业未正确认识 因质量原因出现不良事件后，因质量原因出现不良事件后，8080企业没有完全正确认识。企业没有完全正确认识。(无辜的，无辜的，被环境被环境(药价药价)所逼所逼)帕雷托原理帕雷托原理，即帕累托效应，又名：80/20法则等，以一个小的诱因（投入和努力），通常可以产生大的结果（产出或酬劳）。80的风险只有20被正确认识、发现；80已发现的风险只有20被正确控制；80的不良事件系由20风险产生；2023/2/22 18 风险管理的应用程序风险管理的应用程序 风险回顾风险回顾 风险评估风险评估 风险评价风险评价 不不接受接受 风险控制风险控制 风险监测风险监测/分分析析 风险消减风险消减 风险确认风险确认 事件的回顾事件的回顾 风险的接受风险的接受 风险管理程序风险管理程序 风险管理的风险管理的结果结果 风险评估的工具风险评估的工具 ICH Q9 2023/2/22 19 质量风险管理过程质量风险管理过程 风险评估:风险评价 概率概率 可检测性可检测性 严重性严重性 数据参照 时间 影响 你是否发现？=风险优先数 x x 多次试验“出多次试验“出现”的频率现”的频率 信心程度信心程度 2023/2/22 20“风险评估”的原则风险评估”的原则 严重严重性性 概率概率 评价风险的参数评价风险的参数 2023/2/22 21 实施实施GMPGMP个人体会个人体会 风险管理,是科学、合理使用已知规律，去探索未知规律 从数据从数据发现偏差（发现偏差（未遂先兆事故隐患轻微事故不良事件）象象 数数 理理 通通 变变 重视已有数据处理分析,特别是不良反应数据管理,不要希望全新方法突破 简易 变易 生产监管与生产监管与GMPGMP WQZ 2012-9-17 2023/2/22 23 如何药品监管如何药品监管 如何设计辖区日常监管？多少企业；类别；风险点 如何药品生产进行风险管理？现场检查 高风险药品专项工作高风险药品专项工作 WQZ 2012-9-17 2023/2/22 29 高风险药品专项工作回顾高风险药品专项工作回顾 药品质量安全专项行动药品质量安全专项行动/专项工作开展情况回顾专项工作开展情况回顾 08底-09年中药注射剂（20094发文）；http:/ 10年大容量注射剂（20105发文）；http:/ 11-12年冻干粉针剂（20114发文）；http:/ 专项工作流程：省、市局调研形成指导原则（初稿）征求意见省局出台方案和指导原则市局细化要求，及时指导企业制定计划，开展研究 跟踪调研中途交流会议企业研究后，完善制度省、市局飞行检查或检查评估形成总结企业进一步研究 2023/2/22 30 冻干粉针药品质量安全专项工作冻干粉针药品质量安全专项工作 以以20122012年冻干粉针药品质量安全专项工作安排为例年冻干粉针药品质量安全专项工作安排为例:第一阶段 1、2-3月，冻干粉针质量现状调研。2、3月10日前形成浙江省冻干粉针（化学制剂）药品质量安全技术指导原则初稿。3、4月1日和19、20日小组讨论会议，部分企业和市局会议；4、省局网站公开征求初稿意见 完成浙江省冻干粉针（化学制剂）药品质量安全技术指导原则。2023/2/22 31 冻干粉针药品质量安全专项工作冻干粉针药品质量安全专项工作 冻干粉针药品质量安全专项工作安排冻干粉针药品质量安全专项工作安排:第二阶段 5、5月底前，市局细化工作，督促企业开展研究。6、4月底、5月初，在2010版GMP培训会议和专项工作专题培训会议中，组织地市局、企业相关人员，介绍专项工作要求、方法和指导原则。邀请冻干及中药注射剂企业介绍专项工作。7、8月份，选择3-5个地市，督促和指导各市局冻干粉针专项工作。8、8月底，组织冻干粉针专项工作交流会议，介绍和交流经验。（11-12年实际分解为：4个专题会议，设计、设备选型、无菌更衣、偏差调查）2023/2/22 32 冻干粉针药品质量安全专项工作冻干粉针药品质量安全专项工作 冻干粉针药品质量安全专项工作安排冻干粉针药品质量安全专项工作安排:工作安排第三阶段 9、结合认证中心GMP组长培训计划，对冻干粉专项工作飞行检查组组长进行培训专项工作指导原则 10、9-10月，对部分冻干粉针企业开始进行飞行检查。11、11月底前，各企业完成首阶段的研究，修订标准及规程。12、2011年底前，各市局完成冻干粉针专项工作总结材料。13、2012年9月前，对所有冻干粉针企业完成飞行检。14、2012年底，完成冻干粉针专项工作总结。2023/2/22 33 高风险药品专项工作回顾高风险药品专项工作回顾 药品质量安全专项行动开展情况启动药品质量安全专项行动开展情况启动:省、市局周密调研省、市局周密调研,制订方案和指导原则：制订方案和指导原则：通过调研，制定方案和指导原则 -陈局长亲自带队调研企业，指导制定、落实方案。出台前，召集市局及各厂家召开会议“三上三下”-此次冻干专项指导原则在省局外网公开征求意见。专题部署，培训 -出台方案和指导原则过程，实际是专项工作一部分-专项工作正式开始，实际上从调研启动。2023/2/22 34 高风险药品专项工作回顾高风险药品专项工作回顾 药品质量安全专项行动开展情况过程药品质量安全专项行动开展情况过程:动态跟踪，会议交流：动态跟踪，会议交流：中药专项工作实施后，再次跟踪调研：永宁、正大、九旭、康恩贝 大容量专项工作实施后，再次跟踪调研：杭州、金华、温州等地 2009年7月，中药专项工作专题会议舟山交流。2010年8月，大容量专项工作专题会议台州交流。-中途交流会议，经验交流，修正错误认识 2023/2/22 35 高风险药品专项工作回顾高风险药品专项工作回顾 药品质量安全专项行动开展情况收尾药品质量安全专项行动开展情况收尾:企业根据第一阶段研究结果，完善制度 飞行检查 地市评估 总结：地市局、认证、不良反应中心总结 企业进一步研究 通过质量安全专项工作，疑似不良反应呈下降趋势通过质量安全专项工作，疑似不良反应呈下降趋势 :*正大青春宝参麦注射液浙江省的不良反应情况：0808年1.521.52例/百万毫升；0909年1.411.41例/百万毫升。2023/2/22 36 高风险药品专项工作回顾高风险药品专项工作回顾 专项工作特点专项工作特点,监管模式和方法转变 启动,体现设计重要性 强调过程,不是结果;企业研究过程,不是检查结果;企业制订SOP研究过程,不是SOP 重要是企业为主,监管为辅;飞行检查与专项行动配合-以以GMPGMP为基础，提高产品内在质量为目的为基础，提高产品内在质量为目的 2023/2/22 37 高风险药品专项工作回顾高风险药品专项工作回顾 建立全新的科学监管模式建立全新的科学监管模式 ，对新监管方法探索：，对新监管方法探索：改变检查、核查等运动式整治模式，按标准检查向深入研究、提高产品内在质量转变。改变了生产企业“轻研究”观点，从被动监管向主动研究转变，