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TORCH感染再认识 衢州市妇幼保健院 何新梅 TORCH是一组可导致感染的致畸微生物,T指弓形体(toxoplasma)、O指其他(other)(如微小病毒B19、梅毒 螺旋体等)、R指风疹病毒(rubella)、C指巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、H指单纯疱疹病毒(herpes sim-plex viruses,HSV)。孕妇如发生TORCH感染,自身症状 大多轻微,甚至无明显症状和体征,但却可垂直传播给胎 儿,孕早期宫内感染可导致胎儿畸形。妊娠中晚期宫内感 染,会导致胎儿生长受限、胎儿器官发育不良(如小脑畸 形等),甚至影响其出生后的智力发育。既往人们对围生期 TORCH 感染的认识存在一些误区和不足之处:如认为孕妇的再发感染不会导致宫内感染;对孕妇进行普遍筛查，且对筛查结果的解读和产前诊断的指征选择存在困难;孕期感染的诊断和处理存在困难等。1、母体感染与胎儿宫内感染的关系 母体感染后，仅部分胎儿发生先天性感染，不同的病原体其宫内感染的发生率也不同，其中 CMV 感染是最常见的宫内感染。国外报道宫内感染占活产新生儿比例为:CMV(100 200)/10万、HSV 100/10 万、弓 形 虫(10 30)/10 万、风疹 0.1/10 万;国内无相关统计资料。TOX、CMV、RV 宫内感染主要在孕期经胎盘传播而发生，HSV 宫内感染主要发生在经阴道分娩过程中，孕期经胎盘传播较少发生。母体感染的类型和时间，影响宫内感染的发生率。母体感染可分为原发感染和再发感染。原发感染指宿主初次感染，感染前孕妇体内不存在该病原体的特异性抗体。再发感染是指潜伏在体内的病原体被重新激活，或再次感染外源性更大量或其他血清型的病原体。TORCH 宫内感染在孕期母体原发和再发感染时，均有可能发生。原发感染与再发感染相比较，前者发生宫内感染的风险更大，胎儿感染的程度更严重，妊娠结局较差。但再发感染也不容忽视，近年来再发感染时，胎儿发生严重感染的报道不断增多。例如，母体 CMV 原发感染时，宫内感染的发生率为 30%50%，生后有症状者占宫内感染的比例5%15%;再发感染时，宫内感染的发生率为 1%2.2%，生后有症状者占宫内感染的比例 2%。宫内感染的发生率随着孕龄增加而增加，但感染发生的孕龄越早，感染胎儿的损伤程度越严重。以 RV 为例，严重感染可导致先天风疹综合征(CRS)，CRS 的发生率在妊娠 4 6 周感染为 100%，7 12 周感染为 80%，13 16 周感染为 45%50%，17 20 周感染为 6%，20 周后感染则为 0。2、TORCH 筛查 围生期 TORCH 感染可导致严重后果，但常因母体感染的临床表现不明显而被忽视。孕前抗体筛查可明确孕前免疫状态，有助于区分孕期原发和再发感染，以评估宫内感染的风险。对于活动性感染的妇女，可指导其暂不受孕，进行相应的抗感染治疗。抗体阴性的妇女，可采取一定的保护措施来减少感染，如孕前注射风疹疫苗;CMV、HSV、TOX 还没有疫苗，但可采取一些卫生防护措施。3、母体感染的诊断 原发或再发 TORCH 感染后，大多数人呈亚临床感染，无明显症状或症状轻微。感染的诊断不能仅依靠临床表现，实验室检查是诊断的重要依据。在感染后无临床症状的情况下，实验室检查成为唯一的诊断依据。目前的实验室检查方法多样化，包括 IgM、IgG抗体及 IgG 抗体亲和力、病原体核酸、抗原检测、病原体培养等。3.1 血清学检查 特异性免疫球蛋白抗体 血清IgM抗体在感染后12周开始出现,持续约23个月后消失。因此,IgM抗体阳性表明孕妇为现症感染;而血清IgG抗体一般在感染2周后或更久才出现,并可持续数年甚至数十年,当检测结果为 IgG抗体(+)、IgM抗体(-)时,表示为既往感 染;若IgG抗体(-)、IgM(抗体+)提示为急性感染,IgG抗体(-)、IgM抗体(-)则提示无感染,IgG抗体(+),IgM抗体(+)时,既可为现症感 染,也可为再次感染。IgG 产生后可存在数年或终生，仅 IgG 阳性提示既往感染，动态监测 IgG 由阴性转化为阳性即血清转化提示近期原发感染，既往 IgG 阳性的患者抗体滴度增加提示再发感染。3.2 IgG 抗体亲和力检查 由于抗体产生和消失与感染有一定的时间延迟，只进行 IgM、IgG 两项检测对感染类型和感染时间的判断不够准确，联合 IgG 抗体亲和力可提高诊断的准确度。抗体亲和力是指抗原与抗体结合的牢固程度，亲和力指数(AI)是反映抗体亲和力的相对值。初始感染时，因为初始的抗体来自于广谱的浆细胞克隆株，抗原与抗体的结合不够牢固为低亲和力。既往感染、再激活或重复感染时，抗体特异性高，与抗原结合牢固为高亲和力5。在不同病体，亲和力高低的定义标准不同，代表的感染时间也不同。CMV 感染时，IgG 亲和力低为近 3 个月内的感染，亲和力高为至少 3 个月以前的感染。RV 感染时，IgG 亲和力高可排除近 6 周至 3 个月内的感染。TOX感染时，IgG 亲和力高可排除近3 4 个月内的感染。3 3 病原体核酸 应用PCR检测病原体核酸对判断是否存在现症感染有一定的意义。而荧光定量PCR的优点是能对病原体DNA的拷贝数进行定量分析。研究显示,孕妇血中病原体DNA含量与胎儿宫内感染发生率呈正相关,该方法从量化角度帮助临床判断母儿垂直传播风险。胎儿感染状况的产前诊断 诊断孕妇TORCH感染后有以下结局:胎儿未被感染;胎儿虽被感染,但器官结构和功能未发生损害,即无症状性感染;胎儿感染导致先天畸形,甚至发生流产、死胎等。4.1 胎儿病原体检查 产前诊断的方法包括绒毛取样、羊膜腔穿刺、脐带穿刺，获取胎儿成分如绒毛、羊水、脐血等进行 TORCH 病原体检测，以诊断宫内感染。羊水可进行病原体分离培养、PCR 法检测核酸。羊水穿刺的最佳时间在 CMV、RV 为孕龄21 周且母体感染后5 6 周，TOX 为孕龄18 周且母体感染后4 周。脐血穿刺的最佳时间与羊水穿刺的时间相同，脐血可测定病原体核酸、抗原、IgM 及病原体分离培养等。不同病原体的羊水与脐血检测的诊断价值的对比评估表明，羊水检测的敏感性和特异性高，假阴性率低，诊断价值明显优于脐血检测。CMV 在胎儿体内的复制主要在肾小管上皮，随胎尿排入羊水中，羊水中的病毒载量可反映胎儿感染的严重程度。2009 年先天性 CMV 感染指南明确指出，羊水 PCR的检测是确诊 CMV 宫内感染的最佳方法，脐血没有额外的诊断价值，脐血可用于评估预后而不是诊断目的3。应用PCR检测羊水或脐血中的病原体核酸,仍是诊断TORCH宫内感染的金标准;也可在妊娠中期利用胎儿镜对胎儿进行直接观察,弥补超声检查等常用技术的不足 产前诊断穿刺操作需要承担一定的风险，如宫内感染、妊娠丢失等。穿刺操作还有引起母胎之间TORCH 传播的可能，尽管这种可能性很小。围生期TORCH 感染产前诊断的意义与血友病、染色体畸变等疾病的产前诊断的意义有所不同。宫内感染胎儿受影响的程度存在差异，出生后仅部分患儿会出现临床表现，其他的患儿没有受到明显影响。受目前水平所限，产前诊断只能确定哪些胎儿发生宫内感染，还不能明确辨别出哪些胎儿会发生病理改变。4.2 胎儿形态学检查 实验室检查确诊的宫内感染胎儿，如果超声检查有形态学改变，往往预示着感染较严重、预后不良。常见的超声检查表现包括各种发育异常，如侧脑室扩张、颅内钙化、小头畸形、心脏畸形、肝脾大、肾盂扩张、腹水、胎儿生长受限、胎盘增厚等。磁共振成像(MRI)能从不同层面和角度对胎儿进行全面精细观察，是对超声检查结果的确认和补充。TORCH感染的风险评估及处理 弓形体感染 弓形体对神经细胞的亲嗜性强,胎儿感染后主要表现为中枢神经或眼睛发育异常。部分宫内感染的新生儿出生几个月后才出现视网膜脉络膜炎、智力低下、中枢神经系统症状等,有的甚至到成年才发病。孕妇感染状态的评估 有赖于检测血清弓形体IgM、IgG抗体。若弓形体IgM及IgG抗体均阳性,提示近期感染;若仅弓形体IgM抗体阳性,提示急性感染。IgG抗体亲和试验有助于临床鉴别原发感染和继发感染。感染时的孕周对胎儿的影响 有报道孕12周时感染弓形体的孕妇,约6%发生垂直传播,而其中75%的感染儿在3岁内发病,若感染发生在孕32周,垂直传播率高达70%,但其中仅18%在3岁内发病。胎儿弓形体感染的诊断 检测羊水弓形体DNA是诊断胎儿感染的敏感、准确、快速的方法。超声及MRI检查可帮助排除胎儿先天畸形。弓形体感染的治疗 乙酰螺旋霉素不能通过胎盘屏 障,孕早期妇女应用较安全,有报道,孕18周以前应用乙酰螺旋霉素能降低约60%的垂直传播率;而孕18周后感染的孕妇,尤其是诊断或怀疑伴有胎儿感染者,建议应用乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、叶酸三联疗法,可明显改善胎儿预后。4 3 风疹病毒感染 风疹病毒对胎儿的损害与感染时的孕周关系非常密切,孕早期发生的原发感染,胎儿畸形的发生率高达35%45%,随孕周的增加发生畸形的几率迅速下降,若孕24周 后发生感染,胎儿畸形几率下降至3%4%。4 3 1 孕妇感染状态的判断 当孕妇血风疹病毒IgM抗体 阳性,提示孕妇为原发急性感染,但血清学检测的假阳性 率较高。Hofmann对449例孕妇的512份风疹病毒IgM抗体 阳性的血标本,应用捕获酶联免疫法重复检测风疹病毒 IgM抗体,结果仅1/3证实为阳性,而综合分析风疹病毒 IgM、IgG抗体亲和指数、特异性风疹病毒E2糖蛋白、临 床表现和后期追踪血标本的变化,只有6例孕妇被证实为 风疹病毒原发感染。建议对风疹病毒IgM抗体阳性孕妇,联合检测IgG抗体亲和指数及特异性风疹病毒E2糖蛋白,并进行综合判断。4 3 2 胎儿宫内感染的判断 可对孕20周以前原发感染 风疹病毒的孕妇,采取侵入性诊断技术以确定胎儿是否被 感染,也有学者认为,应建议孕早期确诊风疹病毒原发感 染的孕妇终止妊娠。孕20周后发生的风疹病毒原发感染,胎儿受损几率较低,有学者主张应用高分辨率的超声系列 检查对胎儿进行有效排查,可降低受损的风险。4 3 3 孕期风疹病毒感染的防治 目前尚无有效方法治疗 已发生风疹病毒原发感染的孕妇。因此,对无特异性抗体 的育龄妇女进行免疫接种是唯一有效的预防方法。2007年 我国人口计划生育委员会(人口计生委)建议育龄妇女应 在孕前半年筛查风疹病毒IgG抗体,抗体阳性说明已经具 备免疫力,不需再做其他相关抗体检测,如果抗体阴性则 建议到有关机构接种风疹病毒疫苗,接种3个月后再怀孕。4 4 巨细胞病毒感染 孕妇感染CMV后可通过胎盘感染胎儿,也可通过病毒 在宫颈上皮复制,经上行途径感染胎儿。宫内感染胎儿约 10%有先天感染症状,其中约20%在出生后第1年内死亡,存活儿最常见的临床表现是神经性耳聋、智力低下和其他 神经系统异常,部分患儿在出生后1年至数年才出现症状。有报道先天性耳聋患儿中约50%是由CMV感染所致。4 4 1 孕妇感染状态的评估 CMV原发感染对胎儿的危 害远大于继发感染。原发感染后数月内可在外周血检测到 CMV DNA,孕期感染的宫内传播率高达20%50%,而 CMV继发感染孕妇外周血中通常检测不到CMV DNA,宫 内感染发生率较低,而且受感染的胎儿出生后也极少出现 临床症状。当孕妇血清CMV IgM及IgG抗体均为阳性时,提示可成为继发感染,临床上也可通过检测CMV IgG抗体 亲和指数进行鉴别。4 4 2 胎儿宫内感染的诊断 检测羊水或病毒基因片段是 可靠的诊断依据,也可通过检测脐带血CMV DNA、病原分 离、CMV IgM抗体进行诊断,超声可查出胎儿有否畸形。4 4 3 巨细胞病毒感染的临床防治 产前已诊断CMV宫 内感染的孕妇,若超声检查未发现胎儿异常,一般不建议 终止妊娠。孕期口服缬昔洛韦治疗CMV宫内感染,可显著 降低胎儿血中CMV的含量,减少胎儿畸形的风险,但有关 治疗的安全性和有效性有待研究。2007年,我国人口计生 委建议育龄妇女在孕前筛查CMV IgG抗体,结果为阳性者 不需再做相关检测。孕前I