B淋巴细胞介导的体液免疫应答.ppt

第二节第二节 B B淋巴细胞介淋巴细胞介导的体液免疫应答导的体液免疫应答 适应性免适应性免疫应答疫应答 TC BC（细胞免疫）（细胞免疫）（体液免疫）（体液免疫）TD抗原抗原 TI抗原抗原 抗原识别抗原识别 信号转导信号转导 细胞活化细胞活化 细胞分化细胞分化 浆细胞、记忆浆细胞、记忆B Ab 体液免疫应答过程：体液免疫应答过程：抗原抗原与具有特异性抗原受体与具有特异性抗原受体(BCR)的的B B细胞细胞结合，促使其活化、增殖、分化成浆细胞，产结合，促使其活化、增殖、分化成浆细胞，产生特异性的生特异性的抗体，抗体，发挥免疫效应。发挥免疫效应。分化分化 分泌分泌 B B 细细胞胞抗抗原原受受体体及及其其识识别别抗抗原原的的特特点点 BCRBCR可直接识别多种天然抗原物质可直接识别多种天然抗原物质（天然蛋白天然蛋白、多肽、核酸、多糖、和小分子化合物）多肽、核酸、多糖、和小分子化合物）BCRBCR识别抗原无需识别抗原无需APCAPC的提呈的提呈 BCRBCR识别抗原不受识别抗原不受MHCMHC限制限制 BCRBCR可以识别构象表位或线性表位可以识别构象表位或线性表位 TI TI 与与 TD TD 抗抗 原原 1 2 1 2 CD40/CD40L B1 B1 细胞细胞 B2 B2 细胞细胞 ThTh细胞细胞 TITI抗原抗原 TD TD 抗原抗原 CD4（1）胸腺依赖性抗原）胸腺依赖性抗原 （thymus dependent antigen,TD-Ag）TDTD抗原刺激抗原刺激B B细胞产生抗体时依赖于细胞产生抗体时依赖于T T细胞的帮助。细胞的帮助。又称又称T T细胞依赖性抗原细胞依赖性抗原。绝大多数蛋白质抗原绝大多数蛋白质抗原 （2）胸腺非依赖性抗原）胸腺非依赖性抗原 （thymus independent antigen,TI-Ag）TITI抗原能直接刺激抗原能直接刺激B B细胞产生抗体，而无需细胞产生抗体，而无需T T细胞的帮细胞的帮助。又分助。又分为为TITI-1Ag1Ag、TITI-2Ag2Ag （一）、（一）、B B细胞对细胞对TDTD抗原的识别抗原的识别 BCRBCR特异性结合抗原，产生特异性结合抗原，产生B B细胞活化的细胞活化的第一第一信号；信号；B B细胞细胞内化内化与其与其BCRBCR结合的抗原，并进行加工结合的抗原，并进行加工处理，形成处理，形成抗原肽抗原肽-MHCMHC类分子复合物类分子复合物，提呈，提呈给抗原特异性给抗原特异性ThTh细胞识别。细胞识别。活化的活化的ThTh细胞表达细胞表达CD40LCD40L与与B B细胞膜上的细胞膜上的CD40CD40结合，提供结合，提供B B细胞活化的细胞活化的第二信号第二信号 一、一、B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答 抗原抗原 CD23 CD28 B7-2 CD40 IL-5 Fcm mR IL-2 IgM IgE IL-4 CD32(Fc R)IgG CD21(CR2)CD40-L B 细胞的表面受体细胞的表面受体 C3b,C4b （一）、（一）、B B 细胞对细胞对TDTD抗原的识别抗原的识别 BCR 将抗原提呈给将抗原提呈给ThTh细胞细胞 产生产生B B细胞活细胞活化的第一信号化的第一信号 可直接识别完整抗原，可直接识别完整抗原，不需不需APCAPC处理，各类处理，各类 抗原都可识别抗原都可识别 B B细胞活化细胞活化 的第二信号的第二信号 1、第一信号：、第一信号：BCR+抗原决定簇抗原决定簇 引起引起BCR交联交联 通过通过Ig-Ig 发出活化信号发出活化信号 BCRBCR与抗原的结合引起受体介导的与抗原的结合引起受体介导的BCRBCR抗原复合物的内吞抗原复合物的内吞。BCRBCR抗原复合物被质膜包裹抗原复合物被质膜包裹，在胞浆中形成在胞浆中形成内体内体。抗原作为抗原作为外源性抗原被加工和递呈外源性抗原被加工和递呈，最后以最后以MHCMHC 类分子肽复合物类分子肽复合物的形式表达在的形式表达在B B细胞的表面细胞的表面。在在B B细胞加工细胞加工、递呈抗原的同时递呈抗原的同时，第一信号诱导第一信号诱导B B细胞的细胞的MHCMHC 、类分子和协同刺激分子类分子和协同刺激分子B B7 7表达的上调表达的上调，增强增强B B淋巴细胞激活淋巴细胞激活ThTh细胞的能力细胞的能力。（二）、（二）、B B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号 B细胞活化细胞活化的信号转导途径的信号转导途径 BCRBCR交联交联 PLCPLC-活化途径活化途径 MAPMAP激酶活化途径激酶活化途径 转录因子活化转录因子活化 相关基因转录相关基因转录 SyKSyK被募集并活化被募集并活化 Ig/IgIg/Ig胞质区胞质区ITAMITAM磷酸化磷酸化 活化酪氨酸激酶（活化酪氨酸激酶（BlkBlk、FynFyn或或LynLyn）2.B2.B细胞活化的辅助受体细胞活化的辅助受体 CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81 C3dC3d 对第一信号的转导起辅助作用对第一信号的转导起辅助作用 提高提高100100-10001000倍倍 CD21 CD19 CD81 B细细胞胞共共受受体体 3.3.第二信号：第二信号：B B细胞活化的第二信号的产生以及进一步的增殖和分化细胞活化的第二信号的产生以及进一步的增殖和分化是是B B细胞与细胞与ThTh2 2细胞相互作用的结果细胞相互作用的结果。在这一过程中在这一过程中，B B细胞细胞与与ThTh2 2细胞的相互作用是双向的：细胞的相互作用是双向的：一方面一方面，B B细胞作为细胞作为APCAPC通过通过MHCMHC 类分子向特异性类分子向特异性ThTh2 2细胞递呈外源性抗原肽细胞递呈外源性抗原肽，为为T T细胞活化提供第一信号细胞活化提供第一信号，并通并通过过B B7 7与与CDCD2828的相互作用的相互作用为为ThTh2 2提供第二活化信号提供第二活化信号。另一方面另一方面，B B细胞又从活化的细胞又从活化的ThTh2 2细胞获得活化细胞获得活化、增殖和增殖和分化所必需的信号分化所必需的信号。T T细胞活化后诱导性表达细胞活化后诱导性表达CDCD4040L L，CDCD4040L L与与B B细胞上的细胞上的CDCD4040的结合为的结合为B B细胞活化提供最强的第二信号细胞活化提供最强的第二信号。B B细胞在获得第二信号充分活化后细胞在获得第二信号充分活化后，B B细胞和细胞和ThTh2 2细胞表细胞表面的面的粘附分子的相互作用粘附分子的相互作用加强两种细胞间的结合加强两种细胞间的结合，促进相互促进相互作用作用。第第1信号信号 第第2信号信号 B细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型 CD40-CD40L Th 没有没有Th 细胞的帮助细胞的帮助 B B IFN-,IL-4,IL-5 第第1信号信号 MHC-II/抗原肽抗原肽/TCR CD4 无反应状态无反应状态 4、T、B细胞相互作用细胞相互作用 Th细胞辅助细胞辅助B细胞免疫应答细胞免疫应答 Th细胞提供细胞提供B细胞活化的第二信号（细胞活化的第二信号（CD40/CD40L）；）；Th细胞分泌多种细胞因子协助细胞分泌多种细胞因子协助B细胞分化细胞分化 (Th1 IL-2、IFN-、Th2 IL-4、5、6)B细胞作为细胞作为APC活化活化T细胞细胞 B细胞提供细胞提供T细胞活化的第一信号（抗原肽细胞活化的第一信号（抗原肽-MHC类分类分子复合物）子复合物）活化的活化的B细胞提供细胞提供T细胞活化的第二信号（细胞活化的第二信号（B7/CD28）ThTh细胞对细胞对B B细胞的辅助作用发生于外周淋巴细胞的辅助作用发生于外周淋巴器官的器官的T T细胞区和生发中心。细胞区和生发中心。Y T T细胞对细胞对B B细胞的辅助作用细胞的辅助作用 B 信号信号1 1 抗原抗原BCRBCR Th 1.TCR1.TCR 2.CD42.CD4 3.CD40 L3.CD40 L Th 信号信号2 2 T T细胞辅助细胞辅助 CD40CD40 MHCMHCII 三、三、B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化 抗原特异性抗原特异性B和和Th 外周免疫器官的外周免疫器官的T细胞区相互作用细胞区相互作用 B活化后进入活化后进入B细胞细胞区区 分裂增殖形成生发中心分裂增殖形成生发中心 分化分化成浆细胞和记忆成浆细胞和记忆B细胞细胞 四、四、B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟 生发中心中绝大多数生发中心中绝大多数B细胞发生凋亡，部细胞发生凋亡，部分分B细胞在抗原刺激和细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化细胞辅助下继续分化发育，在生发中心中完成发育，在生发中心中完成体细胞高频突变和体细胞高频突变和Ig亲和力成熟、亲和力成熟、Ig类别转换，最终形成浆细类别转换，最终形成浆细胞和记忆性胞和记忆性B细胞。细胞。生发中心（生发中心（germinal center）的形成）的形成 研究证实研究证实，B B细胞活化后的增殖和分化均是在外周淋巴器官内进行的细胞活化后的增殖和分化均是在外周淋巴器官内进行的，其其可使可使外周淋巴组织出现一定的分子和解剖特征如生发中心的形成等外周淋巴组织出现一定的分子和解剖特征如生发中心的形成等。1 1）定义：定义：B B细胞在淋巴滤泡与细胞在淋巴滤泡与T T细胞富集区的交接处接触抗原刺激后的细胞富集区的交接处接触抗原刺激后的4 47 7天内天内，活化的活化的B B细胞向内迁入淋巴滤泡迅速增殖细胞向内迁入淋巴滤泡迅速增殖，形成生发中心形成生发中心。每一每一个成熟的生发中心由个成熟的生发中心由一个或几个抗原特异性一个或几个抗原特异性B B细胞克隆细胞克隆增殖而来增殖而来。2 2）形成的条件：形成的条件：（1 1）生发中心的形成与生发中心的形成与滤泡树突状细胞滤泡树突状细胞是分不开的是分不开的，滤泡树突状细胞细滤泡树突状细胞细胞表面可表达补体受体胞表面可表达补体受体（CRCR1 1、CRCR2 2和和CRCR3 3）、FcFc受体和受体和CDCD4040L L，这些分子这些分子与与B B细胞的活化有关细胞的活化有关。通过与滤泡树突状细胞的相互作用通过与滤泡树突状细胞的相互作用，增殖增殖B B细胞聚集细胞聚集于生发中心基底部深染区于生发中心基底部深染区，而失去分裂能力的而失去分裂能力的B B细胞迁移至邻近的浅染区细胞迁移至邻近的浅染区。（2 2）生发中心形成有赖于生发中心形成有赖于B B细胞与细胞与ThTh细胞细胞的相互作用的相互作用。ThTh细胞受细胞受B B细胞递细胞递呈的抗原刺激后活化呈的抗原刺激后活化，表达表达CDCD4040L,L,与与B B细胞表面的细胞表面的CDCD4040相互作用相互作用，促进生促进生发中心形成发中心形成，而且还有助于维持生发中心内而且还有助于维持生发中心内B B细胞的增殖和进一步分化的能细胞的增殖和进一步分化的能力力。另外另外，活化的活化的ThTh2 2细胞还可分泌各种细胞因子细胞还可分泌各种细胞因子，其中其中ILIL-2 2,4 4,5 5促进促进B B细细胞增殖胞增殖，ILIL-2 2,4 4,5 5、IFNIFN-和和TGFTGF-促进促进B B细胞分为成为分泌各种同种细胞分为成为分泌各种同种型抗体的浆细胞型抗体的浆细胞。（一）体细胞高频突变和（一）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟亲和力成熟 生发中心母细胞的轻链和重链生发中心母细胞的轻链和重链V基因可发生高频率基因可发生高频率的点突变，称为的点突变，称为体细胞高频突变体细胞高频突变；导致；导致BCR多样性多样性及体液免疫应答中及体液免疫应答中抗体的多样性抗体的多样性。再次免疫应答时抗原会优先结合高亲和力的再次免疫应答时抗原会优先结合高亲和力的BCR，产生高亲和力的抗体，称为产生高亲和力的抗体，称为抗体亲和力成熟抗体亲和力成熟；（二）（二）Ig的类别转换的类别转换 在免疫应答中首先分泌在免疫应答中首先分泌IgM，随后可表达，随后可表达IgG、IgA或或IgE，