PRT与NSAID导致的消化道黏膜损伤.ppt

1 波利特波利特 持久放心抑制胃酸持久放心抑制胃酸 NSAIDNSAID导致的消化道黏膜损伤导致的消化道黏膜损伤 2 关键信息 波利特的高PKa值使其抑酸更强效，控酸更持久 恢复因NSAID导致的胃黏液和黏蛋白分泌的失衡,及胃十二指肠粘膜损伤 与依赖细胞色素P450酶代谢的药物间相互作用少 3 3 非甾体类抗炎药（NSAIDs）全球应用最广泛的药物全球应用最广泛的药物 -抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚 治疗风湿性疾病 RA，OA 预防心脑血管疾病 ASC，PCI(经皮冠状A介入术)，DES（置入药物洗脱支架）预防结直肠息肉、结肠癌 早老性痴呆？每天每天30003000万人服用万人服用NSAIDsNSAIDs，全球使用者达，全球使用者达5 5亿亿 中华消化杂志 2003；23（12）748-750 4 NSAIDs相关性胃病的发生率 约19%应用NSAIDs者会出现上腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、上腹饱胀、嗳气、食欲减退等症状。而50%-80%的 NSAIDs治疗患者导致的消化道并发症为非症状性的 接近一半长期应用NSAIDs者经内镜检查有上消化道黏膜损伤 1520%的NSAIDs应用者内镜下可发现胃溃疡，5-8%的 内镜下可发现十二指肠溃疡 Drugs,1997,53(1);6-19.Gastroenterology,2001;120:594606.J Pain and Sympt Manag,2003,25:S32-40 5 NSAIDs导致胃粘膜损伤：高危因素 服用NSAID者增加2-4倍胃肠道损伤的风险 Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39 高危因素 危险增加(倍数)年龄65岁 2.5-3.5 高剂量/多种NSAID（NSAID+Aspirin）2-4 同用抗凝药（warfarin等）3 同用激素 2 溃疡病史/近期出现溃疡并发症 10 6 如何预防NSAIDs相关性胃肠损害？美国胃肠病学会：美国胃肠病学会：AGA 2006AGA 2006 GI低危组 无危险因素 选择使用导致溃疡危险性最小、最低有效剂量的NSAIDs GI中危组 1 2 个危险因素 选择使用导致溃疡危险性最小、最低有效剂量的NSAIDsPPI/胃粘膜保护剂 GI高危组 3 个危险因素/合用激素/Aspirin/Warfarin 激素：COX-2抑制剂 Aspirin：COX-2抑制剂+PPI/胃粘膜保护剂 warfarin：COX-2抑制剂+胃粘膜保护剂 GI极高危组 近期出现溃疡并发症者 避免同时使用各种NSAID COX-2抑制剂+PPI/胃粘膜保护剂 7 波利特具有最高的pKa解离值 pKa是PPI活化能力的衡量指标 pKa值越高，PPI在分泌小管内 的活化成分(离子型药物)浓度越 高，抑酸效果越快,越强，越持久 活化型 原型 10 Pka-pH=Biol Chem.1997;272(36):22438-22446 Aliment Pharmacol Ther 2002:16(suppl.1):31-33 8 抑制多数区域胃腺上的质子泵 在弱酸环境下充分抑制质子泵 抑酸更强 更持久 波利特最高pKa解离值的意义 9 波利特更快速有效地抑制胃酸 8名日本男性健康志愿者接受三向交叉试验 24小时监测胃内PH值*p0.01vs.治疗前治疗前(Paired t-test)Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1811-1817 10 雷贝拉唑恢复因萘普生导致的 胃黏液和黏蛋白分泌的失衡 11 临床试验设计 双盲，安慰剂对照，交叉试验,健康志愿者，Hp阴性，n=21 萘普生萘普生 500 mg BID 500 mg BID +雷贝拉唑雷贝拉唑 20 mg QD20 mg QD 治疗前 治疗后 胃液收集和分析 萘普生萘普生 500 mg BID +安慰剂安慰剂 0 天 1周 洗脱期 2周 治疗前 治疗后 0 天 1周 萘普生萘普生 500 mg BID 500 mg BID +雷贝拉唑雷贝拉唑 20 mg QD20 mg QD 萘普生萘普生 500 mg BID +安慰剂安慰剂 Digestive Diseases and Sciences,2005,50(2):357365 12 雷贝拉唑恢复因萘普生导致的黏蛋白分泌的减少 Digestive Diseases and Sciences,2005;50(2):357365 P=0.003,萘普生/安慰剂 vs 基线.P=0.003,萘普生/雷贝拉唑 vs萘普生/安慰剂.在五肽胃泌素刺激下 13 结论 萘普生加服雷贝拉唑显著恢复：在五肽胃泌素刺激下，因萘普生导致的黏蛋白分泌的减少(P=0.003)在基础环境下萘普生引起的胃黏液分泌减少 （增加 47%;P 0.01)在五肽胃泌素刺激下，因萘普生导致的胃黏液分泌的减少（增加22%）Digestive Diseases and Sciences,2005;50(2):357365 14 雷贝拉唑增加黏液和黏蛋白的含量 雷贝拉唑是唯一的经测试（奥美拉唑，兰索拉唑）能增强实验动物的胃粘蛋白 含量的PPI 1 雷贝拉唑这种独特的药理作用最近已经在人类中证实2：给药7天后，雷贝拉唑 使胃液中胃黏液的含量显著增加了124%(P 0.001)，胃黏蛋白的含量显著增 加了167%(P 0.0001)2 1.Takiuchi H,Asada S,Umegaki E,et al.:Effects of proton pump inhibitors:omeprazole,lansoprazole,and E-3810 on the gastric mucin.1404P,1994(abstract)2.Dig Dis Sci 2003;48(2):322-328 N=21 asymptomatic,H.pylori-negative volunteers 15 Dig Dis Sci 2003;48(2):322-328 雷贝拉唑显著增加胃液中黏液和黏蛋白的含量 双盲交叉试验 00.20.40.60.811.2基础五肽胃泌素刺激胃液中黏蛋白(mg/ml)安慰剂雷贝拉唑00.511.522.533.54基础五肽胃泌素刺激胃液中的黏液(mg/ml)安慰剂雷贝拉唑*p0.05*p0.001 *p0.0001 21例Hp阴性志愿者接受1周雷贝拉唑治疗 16 雷贝拉唑保护因阿司匹林引起的 胃十二指肠粘膜损伤 Aliment Pharmacol Ther 2008,27,498503 17 雷贝拉唑组使服用阿司匹林后第2天胃后壁的 平均病变数量显著减少，使第4天十二指肠球部的病变数量显著减少 Aliment Pharmacol Ther 2008,27,498503 健康志愿者服用阿司匹林和雷贝拉唑20mg或安慰剂 Day 4 胃前壁胃前壁 Day 4 Day 4 Day 2 胃前壁胃前壁 Day 2 胃后壁胃后壁 Day 4 胃后壁胃后壁 Day 2 十二指肠十二指肠 球部球部 Day 4 十二指肠十二指肠 球部球部 n=15每组 18 雷贝拉唑组使服用阿司匹林后第2天和第4天 胃十二指肠黏膜的 Lanza#评分显著减少 Aliment Pharmacol Ther 2008,27,498503 随机，双盲，安慰剂对照试验#Lanza 评分用于观察胃十二指肠黏膜的损伤程度 健康志愿者服用阿司匹林和雷贝拉唑20mg或安慰剂 n=15 19 结论 雷贝拉唑成功预防阿司匹林引起的胃及十二指肠黏膜糜烂，并降低Lanza 评分。Aliment Pharmacol Ther 2008,27,498503 20 雷贝拉唑可以有效治疗NSAID引起的溃疡 21 试验设计 本统计调查对象包括38名接受NSAID治疗的病人，上消化道内视镜检查发现溃疡病变（开放溃疡）直径3毫米 雷贝拉唑：10mg,q.d.根据症状严重程度可提高到20mg,q.d.标准治疗时间为8周(在胃或吻合口溃疡的情况下)，十二指肠溃疡的治疗时间为6周 在开始治疗和治疗结束时行内镜检查 World J Gastroenterol 2009;15(40):5097-5102 22 雷贝拉唑可以有效治疗NSAID引起的溃疡 World J Gastroenterology 2009;15(40):5097-5102 胃和吻合口溃疡治疗8周，十二指肠溃疡治疗6周*一人从10 mg 转为 20 mg，一人从20 mg 转为 10 mg：双氯芬酸钠、洛索洛芬、氯诺昔康 10 mg 组 20 mg 组 改变剂量组*总计 胃溃疡 71.4%(15/21)75.0%(9/12)50%(1/2)71.4%(25/35)十二指肠溃疡 66.7%(2/3)-66.7%(2/3)总计 70.8%(17/24)75.0%(9/12)50%(1/2)71.1%(27/38)内镜下治愈率 23 PPI越依赖CYP代谢,控酸程度越有差异 Aliment.Pharmacol Ther.1999；13(Suppl.3),27-36 Digest Liver Dis 2002:34:461-467 24 波利特与由细胞色素P450酶系统代谢的药物相互作用的可能性很低 药物相互作用 PPI 镇静催眠药 地西泮 抗凝药 华法林 抗癫痫药 苯妥英 平喘药 茶碱 免疫抑制剂 他克莫司 波利特-奥美拉唑+-？兰索拉唑-*+泮托拉唑-埃索美拉唑+?？+有相互作用 -无相互作用？无数据 *矛盾的结果 Drug safety 2006;29(9):769-784 25 氯吡格雷通过抑制血小板凝集而应用于急性冠脉综合症和经皮冠状动脉介入治疗 American Heart Association/American College of Cardiology针对这些病人推荐使用氯吡格雷和阿司匹林 但此类药物具有增加消化道溃疡及胃肠道出血的潜在风险 为降低此类风险，美国心脏病学会基金会（ACCF）、美国胃肠道疾病学会（ACG）以及美国心脏协会（AHA）于2008年联合发表专家共识，建议为接受抗血小板或/和NSAIDs治疗的患者积极应用质子泵抑制剂（PPI）。建议为接受抗血小板或/和NSAIDs治疗的患者 积极应用质子泵抑制剂（PPI)JAMA.2009 Aug 26;302(8):849-57 J Clin Pharmacol.2009 May;49(5):506-12 Am Coll of Cardio,Am Coll of Gastroenterol,Am Heart Asso.2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use.J Gastroenterol.2008;103:2890-2907 26 氯吡格雷也主要通过P450酶代谢1,2 低剂量阿司匹林激活体内CYP2C19活性3 氯吡格雷与奥美拉唑同时服用，由于都通过CYP2C19代谢，氯吡格雷的有效性降低，从而增加心血管事件的发生机率4 1.N Engl J Med.2009 Jan 22;360(4):363-75 2.Pol Arch Med Wewn.2009 Sept;119:564-8 3.Clinical pharmacology and therapeutics.2003.73(3):264-271 4.Journal of the American College of Cardiology 2010;56(24):1-16 氯吡格雷通过CYP2C19 酶代谢 27 奥美拉唑与氯吡格雷相互作用的机制 细胞色素P450(CYP2C19)：氯吡格雷与奥美拉唑的共同代谢途径，奥美拉唑可竞争性抑制CYP2C19活性 降低活性氯吡格雷血药浓度 降低血小板聚集抑制率 心血管事件发生率可能上升 N