CRRT时药代动力学.ppt

CRRT的药代动力学的药代动力学 及药物调整及药物调整 陈未平陈未平 Company Logo 目目 录录 CRRT患者药代动力学改变患者药代动力学改变 1 CRRT药物清除的影响因素药物清除的影响因素 2 CRRT时药物清除的调整时药物清除的调整 3 Company Logo 目目 录录 CRRTCRRT患者药代动力学改变患者药代动力学改变 1 CRRTCRRT药物清除的影响因素药物清除的影响因素 2 CRRTCRRT时药物清除的调整时药物清除的调整 3 Company Logo CRRTCRRT概念概念 持续性肾脏替代治疗持续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是是采用每天连续采用每天连续2424小时或接近小时或接近2424小时的一种长时间的小时的一种长时间的连续连续的的体外血液净化体外血液净化治疗方法治疗方法以替代受损的肾功能以替代受损的肾功能 Company Logo 危重病患者的临床特点危重病患者的临床特点 病情重而复杂，变化迅速病情重而复杂，变化迅速 常伴血流动力学的改变常伴血流动力学的改变 常伴多脏器功能不全（肾、肝、心、肺等）常伴多脏器功能不全（肾、肝、心、肺等）常伴内环境严重紊乱常伴内环境严重紊乱 Company Logo 药代动力学定义药代动力学定义 是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。排泄过程的学科。是机体对药物的处理过程是机体对药物的处理过程 Company Logo CRRTCRRT患者药代动力学改变患者药代动力学改变 用药种类多，相互作用复杂用药种类多，相互作用复杂 疾病影响药物代谢动力学疾病影响药物代谢动力学 CRRTCRRT影响药物代谢动力学影响药物代谢动力学 Company Logo CRRTCRRT影响药物代谢动力学影响药物代谢动力学 直接影响：直接影响：对流对流 弥散弥散 吸附吸附 治疗剂量治疗剂量 间接影响间接影响 Company Logo 研究现状研究现状 研究不多研究不多 病例数少病例数少 CRRTCRRT标准不一标准不一 患者病理生理状态不同患者病理生理状态不同 Company Logo 正常人药代动力学存在个体差异正常人药代动力学存在个体差异 CRRTCRRT患者药代动力学的个体差异更大患者药代动力学的个体差异更大 准确预测危重患者的药代动力学存在很大困准确预测危重患者的药代动力学存在很大困难难 Company Logo 目目 录录 CRRTCRRT患者药代动力学改变患者药代动力学改变 1 CRRTCRRT药物清除的影响因素药物清除的影响因素 2 CRRTCRRT时药物清除的调整时药物清除的调整 3 Company Logo CRRTCRRT药物清除的影响因素药物清除的影响因素 药物性质药物性质 血液净化方式及透析器血液净化方式及透析器 患者自身情况患者自身情况 Company Logo 一一 药物性质药物性质 清除率清除率 表观分布容积表观分布容积 半衰期半衰期 蛋白结合率蛋白结合率 药物电荷药物电荷 分子量分子量 药物筛选系数药物筛选系数 Company Logo 清除率清除率 清除率（清除率（clearance,CLclearance,CL）机体在单位时间内清除药物的血浆容量，机体在单位时间内清除药物的血浆容量，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。被机体清除。 Company Logo 药物的清除途径药物的清除途径 体内清除：肾、肝、胆道等体内清除：肾、肝、胆道等 体外清除：滤过、透析、灌流、置换等体外清除：滤过、透析、灌流、置换等 Company Logo CRRTCRRT患者药物清除率改变患者药物清除率改变 肾脏功能改变肾脏功能改变 肝脏血流下降肝脏血流下降 肝酶活性改变肝酶活性改变 CRRTCRRT清除清除 CRRT影响药物代谢因素影响药物代谢因素 表观分布容积（表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd）当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血药浓度在体内分布时所需的体液容积 Vd 体内药物总量体内药物总量 血浆药物浓度血浆药物浓度 Company Logo 表观分布容积意义表观分布容积意义 负荷剂量负荷剂量V Vd d血浆药物浓度血浆药物浓度 估计药物分布范围估计药物分布范围 VdVd高代表药物组织结合率高，清除率就低。高代表药物组织结合率高，清除率就低。药物药物Vd1L/kgVd1L/kg易清除，易清除，2L/kg2L/kg难以清除。难以清除。 Company Logo 半衰期半衰期 半衰期（半衰期（half life,thalf life,t1/21/2）血浆药物浓度下降一半所需要的时间血浆药物浓度下降一半所需要的时间 可以预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间可以预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间和停药后药物从体内清除所需要的时间和停药后药物从体内清除所需要的时间 半衰期取决于药物清除率和分布容积半衰期取决于药物清除率和分布容积 t t1/21/2=0.693=0.693Vd/CLVd/CL Company Logo 蛋白结合率蛋白结合率 蛋白结合率（蛋白结合率（protein binding,PBprotein binding,PB）游离型药物游离型药物 结合型药物结合型药物 游离型药物具有生物活性游离型药物具有生物活性 结合型药物不能跨膜转运结合型药物不能跨膜转运 Company Logo 危重患者蛋白结合率改变危重患者蛋白结合率改变 酸中毒、发热酸中毒、发热 游离脂肪酸增多游离脂肪酸增多 低蛋白血症低蛋白血症 1 1-酸性糖蛋白增多酸性糖蛋白增多 尿毒症毒素、高胆红素血症尿毒症毒素、高胆红素血症 其他药物影响其他药物影响 Company Logo 筛选系数筛选系数 筛选系数筛选系数（sieving coefficients,S）S 滤出液药物浓度滤出液药物浓度 血浆药物浓度血浆药物浓度 S 1PB Company Logo 药物电荷药物电荷 滤过膜常吸附阴离子，带负电荷，带正电滤过膜常吸附阴离子，带负电荷，带正电荷的药物滤过减少，而带负电荷的药物滤荷的药物滤过减少，而带负电荷的药物滤过率增加。过率增加。庆大霉素庆大霉素PBPB低，低，VdVd小，分子量不大，但由小，分子量不大，但由于其携带多价阳离子，于其携带多价阳离子，CRRTCRRT后仍有部分药后仍有部分药物滞留体内。物滞留体内。 Company Logo 分子量分子量 小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分子大小成反比子大小成反比 中、大分子常以对流通过，除非其分子量超过膜孔中、大分子常以对流通过，除非其分子量超过膜孔大小，否则清除与超滤率相关大小，否则清除与超滤率相关 多数药物的分子量小于多数药物的分子量小于500Da500Da，很少大于，很少大于1500Da1500Da 高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除 Company Logo 二二 净化方式及透析器净化方式及透析器 血液净化原理血液净化原理 对流对流 弥散弥散 吸附吸附 弥散弥散 对流对流 吸附吸附 500 5000 50000 Company Logo 透析器的性质透析器的性质 包括膜的孔径、超滤系数、表面积是影响药物清包括膜的孔径、超滤系数、表面积是影响药物清除的几个主要因素之一。除的几个主要因素之一。超滤系数高及孔径大的膜可通过对流方式清除更超滤系数高及孔径大的膜可通过对流方式清除更多分子量较大的药物。多分子量较大的药物。不同的滤器其吸附的能力不同不同的滤器其吸附的能力不同 吸附有一个饱和过程，它对药物清除的多少取决吸附有一个饱和过程，它对药物清除的多少取决于更换滤器的频率。通常滤器使用于更换滤器的频率。通常滤器使用18182424小时就小时就没什么吸附作用了。没什么吸附作用了。 Company Logo 三三 患者自身的影响患者自身的影响 多种因素可改变血浆蛋白结合率多种因素可改变血浆蛋白结合率 不同的疾病也会改变药物的不同的疾病也会改变药物的VdVd、筛选系数、超滤、筛选系数、超滤率等率等 Company Logo 目目 录录 CRRTCRRT患者药代动力学改变患者药代动力学改变 1 CRRTCRRT药物清除的影响因素药物清除的影响因素 2 3 CRRTCRRT时药物清除的调整时药物清除的调整 Company Logo CRRTCRRT药物剂量调整原则药物剂量调整原则 根据药效动力学调整根据药效动力学调整 根据血药浓度调整根据血药浓度调整 利用现有研究资料调整利用现有研究资料调整 根据根据CRRTCRRT药物清除量调整药物清除量调整 Company Logo 根据药效动力学调整根据药效动力学调整 血管活性药物血管活性药物 镇静、镇痛、肌松药物镇静、镇痛、肌松药物 胰岛素、抗凝药物胰岛素、抗凝药物 Company Logo 根据血药浓度调整根据血药浓度调整 对治疗指数低的药物，如强心苷、抗心律对治疗指数低的药物，如强心苷、抗心律失常药、抗惊厥药、茶碱等药物尤为必要失常药、抗惊厥药、茶碱等药物尤为必要 给予药物剂量给予药物剂量 （理想血药浓度实际（理想血药浓度实际血药浓度）血药浓度）表观容积分布表观容积分布体重体重 Company Logo 根据根据CRRTCRRT药物清除量调整药物清除量调整 参考现有文献参考现有文献 研究有限研究有限 绝大多数为小样本资料绝大多数为小样本资料 CRRTCRRT参数未作很好界定参数未作很好界定 在具体应用时必须考虑患者的病理生理及在具体应用时必须考虑患者的病理生理及CRRTCRRT的的差异差异 Company Logo CRRT药物剂量调整原则 负荷量取决于负荷量取决于VdVd，无需调整，无需调整 肾功能不全时，以肾脏清除为主的药物在给予维持肾功能不全时，以肾脏清除为主的药物在给予维持量时，应根据肾脏对药物清除的减少进行调整。量时，应根据肾脏对药物清除的减少进行调整。肾脏对药物的清除能否被体外清除代偿，取决于药肾脏对药物的清除能否被体外清除代偿，取决于药物体外清除率。物体外清除率。体外清除率可以通过相关公式计算，也可查阅有关体外清除率可以通过相关公式计算，也可查阅有关文献文献 药物剂量调整可以通过改变给药剂量或给药间隔药物剂量调整可以通过改变给药剂量或给药间隔 Company Logo Trotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct;41(8):1159-66.万古霉素万古霉素 中等大小分子量中等大小分子量 肾功能不全时半衰期明显延长肾功能不全时半衰期明显延长 常规间歇透析不被清除常规间歇透析不被清除 CVVHCVVH、CVVHDCVVHD、CVVHDFCVVHDF都可以清除都可以清除 Company Logo 万古霉素万古霉素 Intensive Care Med(1999)25:11001104 负荷剂量：1520 mg/kg 维持剂量：250-500 mg q12h Company Logo 万古霉素万古霉素 负荷剂量：负荷剂量：15mg/kg15mg/kg 维持剂量：维持剂量：0.250.25-0.5 q12h0.5 q12h 高通量时：高通量时：0.5 q6h0.5 q6h 建议监测血药浓度建议监测血药浓度 Clin Pharmacokinet 2007;46(12):997-1038 CAVH清除替考拉宁低 CAVH时替考拉宁用 量同肾损害时用量 Company Logo 替考拉宁替考拉宁 无尿无尿CRRTCRRT患者的患者的CLCLCRRT与健康志愿者的与健康志愿者的CLCL相当或略相当或略高高 负荷量：负荷量：6mg/kg 36mg/kg 3-4 4剂剂 维持量：维持量：3 3-6mg/kg6mg/kg 2424 对