B-内酰胺类抗生素(药学院)资料.ppt

-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 （-lactam antibioticslactam antibiotics）1.掌握掌握青霉素青霉素G的理化性质、体内过程特点、抗菌的理化性质、体内过程特点、抗菌作用及作用机制、临床应用、不良反应及其防治措作用及作用机制、临床应用、不良反应及其防治措施。施。2.熟悉熟悉-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、耐药性；内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、耐药性；耐酶青霉素类、广谱青霉素类及头孢菌素类的抗菌耐酶青霉素类、广谱青霉素类及头孢菌素类的抗菌作用特点，临床应用、头孢菌素类的主要不良反应。作用特点，临床应用、头孢菌素类的主要不良反应。3.了解了解其它其它-内酰胺类抗生素的抗菌作用特点和临内酰胺类抗生素的抗菌作用特点和临床应用。床应用。目的要求 一、一、概述概述 二、青霉素类抗生素二、青霉素类抗生素 三、头孢菌素类抗生素三、头孢菌素类抗生素 四、非典型四、非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 主要内容主要内容 -内酰胺类抗生素（内酰胺类抗生素（-Lactam antibioticsLactam antibiotics）系指化学结构中具有系指化学结构中具有-内酰胺环内酰胺环的一大类抗生素，为的一大类抗生素，为 临床最为常用的药物：临床最为常用的药物：典型：典型：青霉素类、头孢菌素类青霉素类、头孢菌素类 非典型：非典型：头霉素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类、头霉素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类、氧头孢烯类及氧头孢烯类及-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药 -内酰胺类抗生素的共性 （一）化学结构相似 CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26 APA酰胺酶作用点青霉素酶作用点B A1234R1CNHSNOOR2COO-7123456头孢菌素的基本结构头孢菌素的基本结构 为为7 7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸 青霉素类的基本结构青霉素类的基本结构 为为6 6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸 头头 孢孢菌菌素素化化构构和和酶酶 解解部部位位图图 （二）（二）有交叉过敏反应有交叉过敏反应 完全完全交叉过敏交叉过敏 头孢菌素类头孢菌素类 天然青霉素天然青霉素 半合成青霉素半合成青霉素 （三）（三）抗菌机制相同抗菌机制相同 （1 1）通过抑制细菌的黏肽合成酶通过抑制细菌的黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白即青霉素结合蛋白 （penicillinpenicillin bindingbinding proteinsproteins，PBPsPBPs），阻碍细胞壁的阻碍细胞壁的 黏肽合成黏肽合成，造成细菌细胞壁缺损造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌大量的水分涌进细菌 体内体内，使细菌肿胀使细菌肿胀、破裂破裂、死亡；死亡；（2 2）促发自溶酶活性促发自溶酶活性，使细菌溶解使细菌溶解。抑制胞壁黏肽合成酶（抑制胞壁黏肽合成酶（PBPS)PBPS)NN-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺 NN-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 交联交联 黏肽合成酶黏肽合成酶 黏肽黏肽 其他成分其他成分 胞壁胞壁-内酰胺类内酰胺类 抑制抑制 药物通过药物通过G G+菌胞壁菌胞壁、G G-菌外膜穿透屏障的难易度；菌外膜穿透屏障的难易度；对对-内酰胺酶的稳定性；内酰胺酶的稳定性；与靶位的亲和力不同与靶位的亲和力不同。影响影响-内酰胺类抗菌作用的因素内酰胺类抗菌作用的因素 G G+与与G G-菌的细胞壁、细胞膜、外膜与内膜的结构示意图菌的细胞壁、细胞膜、外膜与内膜的结构示意图 -内酰胺类药物作用六种类型：内酰胺类药物作用六种类型：I I 类：窄谱抗生素类：窄谱抗生素如如青霉素青霉素G G及及青霉素青霉素V V，容易透过容易透过G G+菌的菌的黏肽层黏肽层，但不能透过但不能透过G G-菌的外膜屏障菌的外膜屏障，属于仅对属于仅对G G+有效有效而对而对G G-杆菌无效的窄谱抗生素；杆菌无效的窄谱抗生素；II II 类：广谱类：广谱-内酰胺类内酰胺类如氨苄西林如氨苄西林、羧苄西林羧苄西林、阿洛阿洛 西林西林、哌拉西林哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素亚胺培南及某些头孢菌素，既能既能 适度透过适度透过G G+菌的黏肽层菌的黏肽层，又能很好的透过又能很好的透过G G-菌的外膜菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用因而具有广谱抗菌作用，但对但对G G+菌的作用不如青霉素菌的作用不如青霉素G G 类：对类：对G G+产酶菌耐药产酶菌耐药如青霉素如青霉素G G，能被能被G G+球菌细胞外的球菌细胞外的 _ _内酰胺酶灭活内酰胺酶灭活，不能到达不能到达PBPPBPS S 部位部位，因此产酶菌株对其产生明显的耐药性；因此产酶菌株对其产生明显的耐药性；IV IV 类：对类：对G G+产酶菌有效产酶菌有效如苯唑西林、氯唑西林及一、二代如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，不被细胞外酶灭活，但对染色头孢菌素和亚胺培南等，不被细胞外酶灭活，但对染色体突变而改变体突变而改变 PBPPBPS S结构者无效；结构者无效；V V 类：对类：对G G-球菌胞膜外间隙少量的酶有效球菌胞膜外间隙少量的酶有效，大量酶大量酶 时则被水解失活时则被水解失活如羧苄西林如羧苄西林、阿洛西林阿洛西林、美洛美洛 西林及一西林及一、二代头孢菌素二代头孢菌素 VIVI 类：对类：对G G-球菌产生大量的酶有效球菌产生大量的酶有效，但对因染色但对因染色 体突变改变了体突变改变了PBPPBPS S结构的细菌则失去抗菌作用结构的细菌则失去抗菌作用 -如三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，如三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定。对酶十分稳定。1.1.产生水解酶产生水解酶 2.2.酶与药物牢固结合（牵制机制）酶与药物牢固结合（牵制机制）3.3.靶位结构改变靶位结构改变 4.4.胞壁外膜通透性改变（胞壁外膜通透性改变（G G-）5.5.自溶酶缺少自溶酶缺少 （四）（四）细菌产生耐药性的机制相同细菌产生耐药性的机制相同 1.1.产生水解酶产生水解酶 最常见的机制最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶青霉素酶 青霉素青霉素 绿绿 脓脓 杆杆 菌菌 头孢菌素酶头孢菌素酶 2.2.酶与药物牢固结合酶与药物牢固结合 牵制机制（非水解）牵制机制（非水解）广谱青霉素广谱青霉素 -内酰胺酶内酰胺酶 2323代代头孢菌素头孢菌素 形成形成屏障作用屏障作用 药物滞留膜外间隙药物滞留膜外间隙 不能与不能与PBPsPBPs结合结合 头孢菌素头孢菌素 +结合结合 3.3.靶位结构改变靶位结构改变 PBPPBP的质：甲氧西林耐药金葡菌的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBPPBP2 2 高度高度耐药耐药 PBPPBP的量：增加或亲和力降低的量：增加或亲和力降低 低、中度耐药低、中度耐药 4.4.胞壁或外膜通透性改变胞壁或外膜通透性改变 -内酰胺类内酰胺类 OmpFOmpF外膜孔道蛋白外膜孔道蛋白 进入进入菌体（杀菌）菌体（杀菌）铜绿、大铜绿、大 肠肠 OmpFOmpF丢失丢失 耐药耐药 5.5.缺少自溶酶缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药 突变突变 生成生成 青霉素类抗生素青霉素类抗生素 （Penicillin AntibioticsPenicillin Antibiotics）青霉素类抗生素为青霉素类抗生素为6 6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6 6-APAAPA）的衍生物，的衍生物，母核中的母核中的 _ _内酰胺环内酰胺环是抗菌活性所必需，是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。分类分类 天然青霉素：天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有有F F、G G、K K、X X 及双氢及双氢F F 等成分，其中等成分，其中 以以青霉素青霉素G G 性质稳定，抗菌作用强，产性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床；量高，用于临床；半合成青霉素：半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。母核上的侧链而获得。一、天然青霉素一、天然青霉素 青霉素青霉素 G G（Penicillin GPenicillin G）第一个第一个用于临床的抗生素（用于临床的抗生素（19401940）结构：侧链为苄基，故又名结构：侧链为苄基，故又名苄青霉素苄青霉素 性质性质：不稳定不稳定 （1 1）水溶液易失效并产生致敏物，故）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制用前配制；（2 2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：特点：不耐酸、不耐酶、窄谱不耐酸、不耐酶、窄谱 英国细菌学家英国细菌学家 Alexander Fleming 澳大利亚病理学家澳大利亚病理学家 Howard Florey 德国德国-英国生物化学家英国生物化学家 Chain，Ernst Boris 19451945年的诺贝尔年的诺贝尔医学医学奖奖 【体内过程体内过程】1 1、吸收：吸收：不耐酸不耐酸，口服吸收少口服吸收少，需肌注或静滴；需肌注或静滴；2 2、分布：分布：主要分布于细胞外液主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔广泛分布关节腔、浆膜腔浆膜腔、间质液间质液、淋巴液淋巴液、中耳液及各组织中耳液及各组织，不易透过不易透过 血脑屏障血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3 3、消除：消除：不被代谢不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄几乎全部以原形从肾脏排泄，9090%经肾小管分泌经肾小管分泌。因此因此，合用合用丙磺舒丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的减慢青霉素的消除延长作用时间消除延长作用时间。延长青霉素有效血浓度的措施（1）减慢吸收（改进剂型）普鲁卡因青霉素油剂（溶解度小）苄星青霉素（长效西林）1次/15d 不用于急性或重症感染（血浓度低）（2）减慢排泄：合用丙磺舒（提高血药浓度）【抗菌作用抗菌作用】青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括敏感菌株包括G G+菌菌、G G-球菌及螺旋体球菌及螺旋体，属属窄谱窄谱抗生素抗生素。1 1、G G+球菌球菌：链球菌：链球菌、肺炎球菌肺炎球菌、敏感的葡萄球菌敏感的葡萄球菌 （除产酶金葡菌以外除产酶金葡菌以外）等等 G G+杆菌杆菌：白喉：白喉、破伤风破伤风、炭疽杆菌炭疽杆菌、厌氧破伤风厌氧破伤风 杆菌杆菌、难辨梭菌难辨梭菌、产气夹膜杆菌产气夹膜杆菌、丙酸丙酸 杆菌杆菌、真杆菌真杆菌、乳酸杆菌等乳酸杆菌等 2 2、G G-菌菌：脑膜炎双球菌脑膜炎双球菌、淋球菌高敏淋球菌高敏（流感杆菌与百流感杆菌与百 日咳杆菌中敏日咳杆菌中敏）3 3、螺旋体螺旋体：梅毒：梅毒、钩端钩端、回归热螺旋体等回归热螺旋体等 4 4、放线菌放线菌 但对大多数的但对大多数的G G-杆菌无效，对金葡菌产生的杆菌无效，对金葡菌产生的 _ _内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定 根据抗菌机制理解下述问题 1.机制决定其抗菌谱：对G+菌作用强，而对G-杆菌基本无效？2.PNCG为杀菌作用？3.对急性感染疗效好？4.对人体毒性小 难于通过难于通过G G-杆菌外膜杆菌外膜 作用于细胞壁作用于细胞壁 大量合成细胞壁大量合成细胞壁 无细胞壁无细胞壁 【临床应用临床应用】首选用于敏感的首选用于敏感的G G+球菌球菌、G G-球菌球菌、螺旋体所致的感染螺旋体所致的感染，但须病但须病 人对青霉素不过敏人对青霉素不过敏。1 1、G G+菌：菌：A A组溶血性链球菌组溶血性链球菌引起的咽炎引起的咽炎、扁桃体炎扁桃体炎、丹毒丹毒、猩红热猩红热、蜂窝组织炎蜂窝组织炎、化脓性关节炎化脓性关节炎、产褥热及败血症等；产褥热及败血症等；草绿色链球菌草绿色链球菌引起的心内膜炎；引起的心内膜炎；肺炎球菌肺炎球菌引起的大叶性肺炎引起的大叶性肺炎、脓胸脓胸、中耳炎；中耳炎；G G+杆菌杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清感染如白喉、