Graves病诊治新思路huang.ppt

甲状腺的基础甲状腺的基础 甲状腺是一个很重要的内分泌腺，调节全甲状腺是一个很重要的内分泌腺，调节全身的新陈代谢；身的新陈代谢；成年人甲状腺重约成年人甲状腺重约2025g，分左右两叶以，分左右两叶以及连接两叶的峡部；及连接两叶的峡部；位于气管前面和两侧，长约位于气管前面和两侧，长约4cm，宽约，宽约2.5cm，厚约，厚约2cm；发病率 可发生于任何年龄，多见于30-50岁女性 国外的研究 0.4-0.9/1000/年 我国的研究 女性的发病率约为2-3/1000/年 实验室检查实验室检查 对诊断和治疗指导的重要性 对结果应全面分析正确判断 早期最敏感的诊断指标是sTSH FT3（T3）早于FT4（T4），部分病人仅FT3（T3），极少数人仅FT4（T4）rT3早期即升高，rT3也是早期诊断的敏感指标 FT3（T3）、FT4（T4）正常而sTSH为亚临床型甲亢(注意排除下丘脑-垂体疾病、其他躯体疾病）。可暂时存在，也可持续存在，发展成显性甲亢的危险 S-TSH 是目前甲功最好的单项筛选试验，与TRH试验相关性好，可替代。第一代 0.51.0mIU/ml 不能诊断甲亢 第二代 0.08 0.01 第三代 0.01 0.02 结合临床表现，可诊断 第四代 0.0010.002 TSH TSH 临床 甲亢 原发甲减 GD眼病 亚临床 继发性甲减 垂体TSH瘤 急性精神疾患、甲状腺激素抵抗 非甲状腺疾病、药物 非甲状腺疾病恢复期 （多巴胺、Cor）、妊娠 临床意义：A、对早期轻型或不典型甲亢、尤其亚临床甲亢诊断有重要意义。S-TSH被认为是甲亢首选指标，是诊断亚临床甲亢最敏感指标。B、可用S-TSH代替TRH兴奋试验评估下丘脑垂体甲状腺轴功能。C、垂体性甲减诊断。D、原发性甲减，亚临床甲减诊断及治疗中疗效观察。E.甲亢治疗中,因S-TSH恢复慢于FT3、FT4，故用S-TSH作疗效指标意义不大。F.在甲状腺激素不应症中，测S-TSH无重要意义。甲亢 FT4 N FT3 需 N 亚临床甲亢 测 甲 s-TSH N 甲功正常 功 者 N 亚临床甲减 FT4 甲减 图一图一 甲状腺功能诊断新程序甲状腺功能诊断新程序 1.GD S-TSH N或 2.毒性结节性甲肿 FT3 FT4 甲亢 RAIU 3.毒性自主性结节 无甲肿 医源性甲亢 1.亚甲炎 甲肿 2.碘甲亢 3.甲状腺转移Ca S-TSH S-TSH N或 T3型甲亢 FT3 FT4 FT3FT4 N RAIU 病人服用T3 S-TSH FT3正常 甲肿 RAIU T4甲亢 FT4 无甲肿 RAIU 服用T4 图 临床诊断甲亢步骤 抗甲状腺自身抗体 人甲状腺存在TPO、TG和TSH-R多种自身抗原，可产生相应抗体。这些抗体在AITD诊断中有重要意义。常见抗体有：TG抗体、MCA、TPOAb、TRAb、NISAb、TSH抗体、T3抗体、T4抗体，其他比较少见的有第二胶质抗体、甲状腺细胞表面抗体、AITD相关抗原抗体、抗D1蛋白抗体、抗眼肌抗体、抗HSP抗体、抗微管蛋白抗体、抗70KDa蛋白抗体、抗GP330抗体和抗半乳糖抗体等。自身抗体主要来自甲状腺，少数来自淋巴结和骨髓。(1)甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体 近年研究表明甲状腺微粒体抗原(MCAg)实际上就是TPO。近年有开展甲状腺上皮细胞浆成分抗体（抗原主要为微粒体），其意义与 MCAb相同，甲状腺第二胶质抗体，甲状腺核成分抗体，TG抗体亚型分析。TPOAb TGA 敏感度高 特异性较高 补体结合 非补体因子 参与病理损伤 损伤标志而非病因 意义：甲状腺疾病病因诊断：99桥本，5090%GD，桥本晚期可不高。甲状腺结节需否手术评估：TPOAbTGA阳性慎做手术。预测产后甲炎发生(5产妇人群)。亚临床甲减需否替代治疗。(2)TSH受体抗体（TRAb）分类：TRAb是一组针对TSH受体的抗体总称，是一组多克隆异质性抗体。按其作用性质可分刺激性(兴奋性)、抑制性(阻滞性)和中和性抗体三大类。1)兴奋性抗体：A.甲状腺刺激抗体,又称甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)，以往测定的长效甲状腺刺激素及其保护体也属这类。它们与TSH受体结合后使T3、T4 持续分泌增加，引起甲亢。B.甲状腺生长刺激免疫球蛋白(TGSI)，刺激甲状腺生长，使甲状腺肿大。在GD，地甲肿患者中TGSI检出滴度与甲状腺肿大程度呈正相关。2）抑制性抗体：A.甲状腺功能抑制抗体，又称TSH结合抑制免疫球蛋白(TBII)、甲状腺刺激抑制免疫球蛋白。这类抗体与TSH受体结合后不引起受体活化，却抑制TSH与受体结合，使分泌T3、T4 功能降低。B.甲状腺生长抑制免疫球蛋白（TGII)，与TSH受体结合后，抑制甲状腺生长，使其萎缩。）中和性抗体：可能与甲状腺外症状，如突眼、胫前粘液性水肿有关。不同抗体相互作用导致AITD多种病理生理变化，而主要临床表现是由主导的克隆抗体所决定。如TSI甲亢，TBII甲减，TSI、TGSI甲亢又有甲肿。GD时TRAb阳性为40-60%，而TSAb阳性为90以上，故主导的抗体是TSAb。也存在TBII，阳性70以上。TRAb与TSH受体相互作用有数种方式，不同作用方式对TC功能产生不同影响。TSH受体有两种大分子结构糖蛋白和N节苷酯，阻断型抗体与糖蛋白结合，刺激性抗体与N节苷酯结合。AITD时TGSI和TGII间平衡决定甲肿程度，TGSI和TGII是导致甲肿和萎缩主要原因。TGSI作用机制尚不清。TSH-受体抗体受体抗体 缩写 测定类型 长作用甲状腺刺激因子 LATS 刺激放射性碘从小鼠甲状腺中释放 甲状腺刺激抗体 TSAb 刺激腺苷环化酶/cAMP从甲状腺切片、原代培养的甲状腺细胞、细胞系（例如FRTL-5）或转染TSH受体的细胞中释放（最近应用荧光素酶与cAMP反应元素偶连的附加转染方法加快读出速度）甲状腺阻断抗体 TBAb 抑制对TSH反应的腺苷环化酶/cAMP的释放，系统与上述TSAb者相同 TSH结合抑制免疫球蛋白 TBII 抑制甲状腺膜上或重组形式的受体与放射标记的TSH的结合 TSH受体结合抗体 流式细胞计，尤其是应用转染TSH受体的细胞通过GPI锚定蛋白粘附；敏感性较低的方法包括免疫沉淀法 兴奋型抗体TSAb 诊断诊断GD的重要指标（未经治疗者的重要指标（未经治疗者80%100%阳性）阳性）判断病情活动、是否复发有参考价值判断病情活动、是否复发有参考价值 停止药物治疗的主要指标之一停止药物治疗的主要指标之一 诊断甲功正常的内分泌突眼的重要指标诊断甲功正常的内分泌突眼的重要指标 封闭型抗体TSBAb 持续存在高滴度持续存在高滴度TSBAb提示有可能转变成甲减（提示有可能转变成甲减（20%）TGAb和TPOAb常呈阳性，但滴度不如桥本病者高，经抗甲状腺药治疗后多可 TBII TSAb 应联合测定比单纯测定应联合测定比单纯测定TSAb意义大意义大 TSBAb TSAb消失消失 TSAb转为转为TSBAb则复发少，则复发少，反之复发增加。反之复发增加。TBII阻断阻断TSH的作用的作用。Graves病患者在治疗过程病患者在治疗过程中此种抗体增高而中此种抗体增高而TSI下降下降，病情转变为甲减的病情转变为甲减的可能性大可能性大。自身抗体在不同人群阳性率自身抗体在不同人群阳性率(%)TRAb TGA TPOAb 一般人群 0 520 827 GD 8095 5070 5080 桥本甲炎 1020 8090 90100 病人家属 0 4050 4050 1型DM 0 40 40 孕妇 0 14 14 自身抗体的敏感性与特异性自身抗体的敏感性与特异性 抗体种类 相关疾病 阳性率（）特异性 MCA 桥本甲炎 8695 高 GD 5080 低 亚甲炎 3050 中等 特发性甲减 5080 中等 TGA 桥本甲炎 8090 中等 GD 5070 低 亚甲炎 1030 中等 特发性甲减 1030 低 自身抗体的敏感性与特异性自身抗体的敏感性与特异性 抗体种类 相关疾病 阳性率（）特异性 TSI GD 5090 高 桥本甲炎 1020 低 特发性甲减 05 未测 TGSI GD 2050 中等 桥本甲炎 05 未测 特发性甲减 05 未测 TBII GD 5080 高 桥本甲炎 510 低 特发性甲减 1020 中等 GD的诊断标准 甲亢诊断成立 甲状腺呈弥漫性肿大或者无肿大 TRAb阳性 其他甲状腺自身抗体如TPOAB、TgAb阳性亦有提示作用 浸润性突眼 胫前粘液性水肿 具备前两项者诊断即可成立，其他4项进一步支 持诊断确立。抗甲状腺药物治疗（一）抗甲状腺药物治疗（一）临床最常采用 优点：疗效肯定、方便、经济、安全无创优点：疗效肯定、方便、经济、安全无创 缺点：疗程长、复发率高、可有肝损害、粒细胞减低等缺点：疗程长、复发率高、可有肝损害、粒细胞减低等 相对适应症 甲状腺较小，病情较轻，病情较短，青少年儿童，孕妇，甲状腺较小，病情较轻，病情较短，青少年儿童，孕妇，严重活动性突眼严重活动性突眼 作用TH机制 抑制合成、抑制合成、TSAb生成、生成、T4T3转化转化 ATD的作用机制 作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）而抑制碘的氧化，干扰碘化酪氨酸的偶联；PTU可以通过抑制外周I型脱碘酶的活性而抑制外周T4转化为T3；可抑制甲状腺内细胞因子的产生，目前认为这是一种器官特异性免疫抑制作用，对全身免疫反应没有影响 改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解；抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长。抗甲状腺药物治疗（二）抗甲状腺药物治疗（二）药物选择药物选择 甲巯咪唑（MMI）除少数病情严重或甲亢危象者首选丙基巯氧嘧啶（PTU)外，一般均用MMI MMI PTU 血清半衰期 36h 1h 24h后抑制甲状腺 72.5%28.6%过氧化物酶 ATD的服药方法和药物选择 他巴唑的血浆半衰期明显长于PTU，所以可以采用单次顿服（15-45mg/日）的给药方法，与大剂量PTU（150-450mg/日，分2-3次口服）的疗效相当 许多研究发现他巴唑效果优于PTU，因其起效快、严不良反应发生较少、患者的依从性更好 ATD的服药方法和药物选择 PTU可抑制外周T4转化为T3，且不易透过胎盘，所以有人主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗，而轻中度甲亢及甲亢维持治疗选用他巴唑。目前欧洲和亚洲以应用他巴唑为主，英国主要应用CMZ，而美国以PTU为主。抗甲状腺药物治疗（三）抗甲状腺药物治疗（三）MMI可在甲状腺内蓄积，甲状腺内的MMI浓度 显著高于血浆中的浓度 甲状腺内的药物浓度仅与每日服用的MMI剂量有 关，而与投药间期或最后一次服药时间无关 临床研究：MMI 15mg 1/日、30mg 1/日、10mg 3/日、疗效相似，疗效均佳，多数病人15mg 1/日即可。10mg/日即使延长时间仍有20%病人不能控 制。欧洲多中心研究发现高剂量他巴唑（40 mg/日）使起效更快，但是将剂量维持在最低需要剂量（10 mg/日）是安全的，此时缓解率不亚于高剂量，而且能达疗效与不良反应之间的平衡。抗甲状腺药物治疗（四）抗甲状腺药物治疗（四）作者 例数 剂量/方法 甲功恢复正常时（周）Shiroozu 42 15mgx1 5.53.6 32 30mgx1 5.33.1 50 10mgx3 5.63.0 Mashio 29 15mgx1 6.03.8 25 10mgx3 6.02.8 甲状腺内MMI浓度与剂量的关系 A2、B2为术前2小时加服一次MMI者 TPO活性与MMI剂量关系 A2、B2为术前2小时加服一次MMI者 不同剂量他巴唑对碘有机化抑制作用 MMI剂量（mg）n 阳性率（%）碘释放率（%）0 8 0 4.1 3.2 5 7 28.6（2/7）12.3 7.5 10 8 50（4/8）22.5 11.6 15 17 76.5（13/17）39.1 22.5 30 16 81.3（13/16）44.1 31.2 40 6 83（5/6）47.6 28.7 与30mg组相比，P0.