5组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药.ppt

第十八、二十章第十八、二十章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药溃疡药(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents)组胺受体组胺受体 抗过敏药：抗过敏药：H1-受体拮抗剂受体拮抗剂 过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂 过敏介质的拮抗剂过敏介质的拮抗剂 抗溃疡药：抗溃疡药：H2-受体拮抗剂受体拮抗剂 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 背景知识背景知识 一 组胺的生化来源 内源性的组胺是内源性的组胺是L-组氨酸在组氨酸在L-组氨酸脱羧酶催化下形组氨酸脱羧酶催化下形成的，呈碱性。体液中质子化，结构互变，形成成的，呈碱性。体液中质子化，结构互变，形成2-（4-咪唑）乙胺和咪唑）乙胺和2-（5-咪唑）乙胺。具有多种生理活性。咪唑）乙胺。具有多种生理活性。新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中，不产生生理活性。碱性细胞中，不产生生理活性。在外源性物质（如：在外源性物质（如：食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原）食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原）或内源性物质（如细胞因子）等刺激下或内源性物质（如细胞因子）等刺激下，释放出游离，释放出游离的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反应。的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反应。二二 组胺受体及生理作用组胺受体及生理作用 目前已发现组胺受体有目前已发现组胺受体有4种类型种类型H1、H2、H3和和H4，均属于均属于G偶联蛋白受体家族。偶联蛋白受体家族。组胺组胺H1-受体主要存在于受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌支气管、胃肠道平滑肌。当组。当组胺与胺与H1-受体作用，受体被激活，通过受体作用，受体被激活，通过G偶联蛋白介导，偶联蛋白介导，第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反应，第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反应，常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性休克和哮喘休克和哮喘。因此阻断组胺与。因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制受体结合，可以抑制过敏反应。过敏反应。过敏反应与组胺有关外，还与其他介质有关，如过敏反应与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三白三烯、缓激肽、血小板激活因子烯、缓激肽、血小板激活因子，当，当H1受体阻断剂不能受体阻断剂不能有效阻断过敏反应时，表明该种过敏反应可能与其他有效阻断过敏反应时，表明该种过敏反应可能与其他过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。质的拮抗剂等来治疗。二二 组胺受体及生理作用组胺受体及生理作用 H2-受体主要存在于胃壁受体主要存在于胃壁。H2-受体激动后，第二信使环腺苷酸受体激动后，第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参与下，激活胃壁细胞小管膜上的与下，激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶酶，将，将H+泵出细胞泵出细胞外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。胃壁细胞还存在胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体，激动后，都与胃酸分泌有、胃泌素受体，激动后，都与胃酸分泌有关。关。二二 组胺受体及生理作用组胺受体及生理作用 第一节第一节 组胺组胺H1-受体拮抗剂受体拮抗剂 一一 经典的组胺经典的组胺H1-受体拮抗剂（具有镇静嗜睡副作用）受体拮抗剂（具有镇静嗜睡副作用）按化学结构分类，组胺按化学结构分类，组胺H1-受体拮抗剂可分为：受体拮抗剂可分为：乙二胺类、乙二胺类、氨烷基醚类氨烷基醚类 丙胺类丙胺类 三环类三环类 1 乙二胺类乙二胺类 1943年，年，Mosnier首先报道具有临床应用价值的首先报道具有临床应用价值的乙二胺乙二胺类类抗组胺药物芬苯扎胺（安托根）。在此基础上，依抗组胺药物芬苯扎胺（安托根）。在此基础上，依据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏曲吡那敏，作用增强，副作用降低；用噻吩环代替曲吡那敏中的作用增强，副作用降低；用噻吩环代替曲吡那敏中的苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。乙二胺的结构片段环化形成哌嗪环结构乙二胺的结构片段环化形成哌嗪环结构，仍然具有良，仍然具有良好的抗组胺活性，且作用时间延长，如美克力嗪；引好的抗组胺活性，且作用时间延长，如美克力嗪；引入另外的苯环得到的布克力嗪（安其敏），除抗组胺入另外的苯环得到的布克力嗪（安其敏），除抗组胺作用外，还具有抗晕动作用。作用外，还具有抗晕动作用。1 乙二胺类乙二胺类 2 氨烷基醚类氨烷基醚类 用用O代替乙二胺结构中的代替乙二胺结构中的NH，得到系列的氨烷基醚，得到系列的氨烷基醚类类H1-受体拮抗剂，如受体拮抗剂，如苯海拉明苯海拉明；用吡啶环代替苯环，；用吡啶环代替苯环，得到卡比拉明。得到卡比拉明。合成路线：合成路线：3 丙胺类丙胺类 去除乙二胺类的去除乙二胺类的N、氨烷基醚类中的、氨烷基醚类中的O，得到的芳基取代，得到的芳基取代的的丙胺类结构丙胺类结构类似物，仍然具有抗组胺活性。类似物，仍然具有抗组胺活性。1949年首年首先发现非尼那敏（曲米通），拮抗先发现非尼那敏（曲米通），拮抗H1-受体的作用较弱，受体的作用较弱，但毒性较低。随后发现结构类似物但毒性较低。随后发现结构类似物氯苯那敏氯苯那敏和溴苯那敏。和溴苯那敏。代表性药物：马来酸氯苯那敏代表性药物：马来酸氯苯那敏 3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，商品名：扑尔敏、氯屈米通 3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)propanamine(Z)-2-butenedioate.白色结晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、白色结晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。熔点：苯。熔点：131131-135135，具有升华性，溶液呈酸性。，具有升华性，溶液呈酸性。优对映体为优对映体为S S构型，临床使用混旋体。临床用于治疗枯草热、荨构型，临床使用混旋体。临床用于治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。也可用于复方制剂或化妆品中。麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。也可用于复方制剂或化妆品中。合成路线：合成路线：4 三环类三环类 三环类三环类异丙嗪异丙嗪具有一定的抗组胺活性。以此为先导物具有一定的抗组胺活性。以此为先导物开发出系列三环类抗组胺药物，代表药物包括赛庚啶，开发出系列三环类抗组胺药物，代表药物包括赛庚啶，酮替芬酮替芬等。等。二二 非镇静非镇静H1-受体拮抗剂受体拮抗剂 经典的经典的H1-受体拮抗剂在结构上具有较大的脂溶性基团，受体拮抗剂在结构上具有较大的脂溶性基团，易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。对易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。对H1-受受体的拮抗作用选择性不高，副作用较大。体的拮抗作用选择性不高，副作用较大。80年代以后开发非镇静作用的第二代年代以后开发非镇静作用的第二代H1-受体拮抗剂，受体拮抗剂，主要研发思路是主要研发思路是通过提高通过提高H1-受体作用的选择性或增大受体作用的选择性或增大分子的极性抑制药物分子进入中枢分子的极性抑制药物分子进入中枢。提高提高H1-受体作用的选择性药物：受体作用的选择性药物：氯雷他啶、阿司咪唑氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三环类美喹他嗪、依匹斯汀及依美斯汀、替美斯汀、三环类美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代谢物特非那定的代谢物非索那定非索那定。哌嗪环上引入哌嗪环上引入亲水性基团亲水性基团羟乙基氧甲基或羧甲基氧甲羟乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可减少中枢的副作用，提高对基，可减少中枢的副作用，提高对H1受体作用的选择受体作用的选择性。作用强而持久，高效、快速。西替利嗪为两性化性。作用强而持久，高效、快速。西替利嗪为两性化合物，不能透过血脑屏障，为非镇静作用的抗过敏药。合物，不能透过血脑屏障，为非镇静作用的抗过敏药。药用活性代谢物药用活性代谢物 部分第二代部分第二代H1-受体拮抗剂进入体内可产生活性代谢物，受体拮抗剂进入体内可产生活性代谢物，不但可保留母体药物的活性作用，而且毒副作用更小，不但可保留母体药物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起钾离子通道阻滞所造成的不引起钾离子通道阻滞所造成的QT综合症综合症。这些药物包括：特非那定代谢产物这些药物包括：特非那定代谢产物非索那定非索那定、氯雷他、氯雷他定的代谢物定的代谢物地氯雷他定地氯雷他定等。等。白三烯（白三烯（LTs）、缓激肽）、缓激肽(bradykinin)、血小板激活因、血小板激活因子子(PAF)是过敏介质，与各自的受体相互作用后，引是过敏介质，与各自的受体相互作用后，引发过敏反应，因此发过敏反应，因此拮抗白三烯、缓激肽或血小板激活拮抗白三烯、缓激肽或血小板激活因子因子的物质可用作抗过敏药。的物质可用作抗过敏药。(1)白三烯（白三烯（LTs）的拮抗剂）的拮抗剂 LTs是一类含有是一类含有4个双键（其中个双键（其中3个共轭）直链个共轭）直链20碳羟基酸的总称，碳羟基酸的总称，包括包括LTA、LTB、LTC、LTD、LTE、LTF等，是与过敏反应有等，是与过敏反应有关的内源性活性物质。关的内源性活性物质。膜结合AA磷脂酶A2IgE激活游离的AACOXPGs炎症反应5-LOLTs过敏反应第二节第二节 抗白三烯药抗白三烯药 扎鲁司特扎鲁司特和普伦斯特是模拟天然的白三烯，经结构改造的得到的和普伦斯特是模拟天然的白三烯，经结构改造的得到的化合物。扎鲁司特是化合物。扎鲁司特是LTD4受体拮抗剂，普仑司特是半胱氨酰白三受体拮抗剂，普仑司特是半胱氨酰白三烯（烯（cysLT)受体的拮抗剂。二者对中度哮喘有效。受体的拮抗剂。二者对中度哮喘有效。齐留通齐留通(Zileuton)主要抑制主要抑制5-LO，阻断，阻断LTs的生化合成，从而缓解的生化合成，从而缓解过敏反应。可作为治疗哮喘的长期用药。过敏反应。可作为治疗哮喘的长期用药。第二节第二节 抗白三烯药抗白三烯药 第三节第三节 过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂 过敏介质释放抑制剂能稳定肥大细胞膜，减少由抗原刺激过敏介质释放抑制剂能稳定肥大细胞膜，减少由抗原刺激引起的过敏介质的释放，从而减轻过敏反应症状。引起的过敏介质的释放，从而减轻过敏反应症状。该类药物主要包括该类药物主要包括色甘酸钠及曲尼司特色甘酸钠及曲尼司特。二者通过抑制磷。二者通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内的酸二酯酶，使细胞内的cAMP水平升高，抑制钙离子进入水平升高，抑制钙离子进入细胞内，增加细胞膜的稳定性，组织过敏介质的释放，用细胞内，增加细胞膜的稳定性，组织过敏介质的释放，用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和枯草热。于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和枯草热。第十八、二十章第十八、二十章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药溃疡药(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents)组胺受体组胺受体 抗过敏药：抗过敏药：H1-受体拮抗剂受体拮抗剂 过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂 过敏介质的拮抗剂过敏介质的拮抗剂 抗溃疡药：抗溃疡药：H2-受体拮抗剂受体拮抗剂 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 第一节第一节 组胺组胺H2-受体拮抗剂受体拮抗剂 组胺作用于胃壁细胞膜上组胺作用于胃壁细胞膜上H2-受体，促进胃酸分泌，引受体，促进胃酸分泌，引起溃疡，因此，药物化学家致力寻找起溃疡，因此，药物化学家致力寻找H2-受体的拮抗剂，受体的拮抗剂，用于治疗消化性溃疡。用于治疗消化性溃疡。由组胺的结构出发，通过由组胺的结构出发，通过合理药物设计合理药物设计(Rational drug design)，成功开