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细胞粘附分子细胞粘附分子 Cell Adhesion Molecules，CAMs Or Cell Adhesion Receptor 病理生理学教研室病理生理学教研室 严严 鸣鸣 CAMs能够介导细胞之间以及细胞与细胞能够介导细胞之间以及细胞与细胞外基质外基质(extracellular matrix，CEM)间的识间的识别和结合，它们的功能：别和结合，它们的功能：参与胚胎发育和细胞的信号转导；参与胚胎发育和细胞的信号转导；调节细胞生长、分化、运动、凋亡等；调节细胞生长、分化、运动、凋亡等；维持组织和器官的结构、形状及力学性质；维持组织和器官的结构、形状及力学性质；在凝血、免疫调节、炎症反应、血栓形成、在凝血、免疫调节、炎症反应、血栓形成、损伤修复、病毒和原虫感染以及肿瘤转移损伤修复、病毒和原虫感染以及肿瘤转移等过程中发挥重要作用。等过程中发挥重要作用。JUNCTIONAL ADHESION MECHANISMS Non-JUNCTIONAL CONTACTS CELL-MATRIX ADHESION CELL-CELL ADHESION basal lamina actin NO attachment plague CADHERINS IG-LIKE CAMS INTEGRINS SELECTINS adhesion belt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gap junctions(connexins)tight junctions focal contacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrins non-epithelial cells epithelial cells 一、细胞粘附分子简介一、细胞粘附分子简介 (一）组成：一）组成：钙粘素钙粘素(cadherins)(cadherins)家族家族 整合素整合素(integrins)(integrins)家族家族 选择素选择素(selectins)(selectins)家族家族 免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族(Ig superfamily)superfamily)CD44家族家族 其他其他 cell adhesion molecules 此外还存在可溶性粘附分子(sCAM)由粘附分子细胞外区脱落后进入血液或其他体液后形成，如它们在某些病理情况,如炎症、自身免疫性疾病、恶性肿瘤或移植排斥反应等疾病状况下增高。（二）结构（二）结构 大多数为膜上的整合大多数为膜上的整合糖糖蛋白蛋白,具有具有细胞外区、细胞外区、跨膜区和细胞内区。跨膜区和细胞内区。细胞外区：结合配体细胞外区：结合配体 细胞内区：通过细胞内区：通过肌动蛋白结合蛋白肌动蛋白结合蛋白(actin(actin binding protein,ABP)binding protein,ABP)与细胞骨细胞骨 架相连。架相连。胞内区胞内区-肌动蛋白结合肌动蛋白结合蛋白蛋白（ABPABP）细胞骨架细胞骨架 ABPABP种类很多种类很多。它们与细胞骨架中作为微丝主它们与细胞骨架中作为微丝主要收缩成分的肌动蛋白要收缩成分的肌动蛋白(actin)(actin)相连相连。这种连接这种连接能加强粘附的力度能加强粘附的力度。ABPABP能控制能控制actinactin丝的组装和收缩丝的组装和收缩，调节细胞调节细胞粘附粘附、变形和运动变形和运动。是细胞内信号转导成分的是细胞内信号转导成分的作用靶点作用靶点。配体配体 粘附分子粘附分子 ABPABP 细胞骨架途径还参与细细胞骨架途径还参与细胞的跨膜联系和信号转导胞的跨膜联系和信号转导，调节基因表达调节基因表达。1)CA-DEPENDENT CAMs (CELL ADHESION MOLECULES):a)classic CADHERINS:involved in both junctional and non junctional adhesions E-,N-and P-cadherins(Epithelial,Nerve,Placenta)single-pass transmembrane glycoproteins (700-750 AA s),5 cadherin repeats selective adhesion,homophilic differential expression during development+morphogenesis the extracellular side:5 cadherin repeats of 100 AA,(3 are Ca2+-binding)in the absence of Ca rapid proteolysis the cytoplasmic side:the intracellular attachment proteins:catenins a,b,g a,b,g(bind actin)(required for cell-cell adhesion)B)INTEGRINS:(both junctional and non-junctional adhesions)C)SELECTINS(non-junctional,endothelium and blood cells only)（三）（三）CAMsCAMs的配体的配体 1.1.同种或异种同种或异种CAMsCAMs的胞外区的胞外区 2.2.细胞外基质成分细胞外基质成分 (1)氨基聚糖：如透明质酸氨基聚糖：如透明质酸 (2)蛋白聚糖蛋白聚糖 (3)纤维性蛋白质：纤维性蛋白质：胶原胶原(collagen,COL)、弹、弹 力纤维力纤维 (4)粘附性糖蛋白粘附性糖蛋白：纤连蛋白纤连蛋白(fibronectin，FN)、层粘连蛋白层粘连蛋白(laminin，LM或或LN)等等 3.3.细胞表面的寡糖细胞表面的寡糖 唾液酸化的寡糖唾液酸化的寡糖LewisLewisx x 和它的异构体和它的异构体(sLe(sLex x和和sLesLea a)4.4.血浆中的可溶性蛋白血浆中的可溶性蛋白 纤维蛋白原纤维蛋白原(FB)(FB)、vWFvWF、iC3biC3b （四）（四）CAMsCAMs介导的细胞间的介导的细胞间的作用方式作用方式 1.1.同种亲和性结合同种亲和性结合 2.2.异种亲和性结合异种亲和性结合 3.3.通过连接分子结合通过连接分子结合 Cell-Cell Transmembrane linkers or CAMs(cell adhesion molecules)1)Ca2+-dependent CAMs cadherins,selectins,integrins 2)Ca2+-independent CAMs Cells both bind to and respond to CAMs on other cells.(五五)CAMs的调节的调节 CAMs在胚胎发育期、免疫炎症反应及肿瘤在胚胎发育期、免疫炎症反应及肿瘤转移等过程中有严格的时相性表达。转移等过程中有严格的时相性表达。激素激素、细胞生长因子细胞生长因子，细胞因子及炎症介质等细胞因子及炎症介质等启动的细胞信号转导通路能：启动的细胞信号转导通路能：调节调节CAMs的数量：促进的数量：促进CAMs基因的表达或基因的表达或使某些粘附分子从细胞内转位到膜上使某些粘附分子从细胞内转位到膜上，导致膜上导致膜上CAMs增多；增多；通过磷酸化作用改变通过磷酸化作用改变CAMs的粘附性或亲和力的粘附性或亲和力。二、几种重要二、几种重要CAMs家族的结构家族的结构 与功能与功能 （一）钙粘素家族（一）钙粘素家族(cadherin)cadherin)单链，一次跨膜，作用依赖于钙。通过同种单链，一次跨膜，作用依赖于钙。通过同种亲和性结合介导同种细胞间的粘附，参与构建亲和性结合介导同种细胞间的粘附，参与构建细胞间的粘合连接细胞间的粘合连接(adherence junction)(adherence junction)等。等。该家族成员多达该家族成员多达3030多种，多种，分为分为E E、N N、P P等，等，分布于不同的组织。分布于不同的组织。胞内区通过胞内区通过catenin(,)catenin(,)与与actinactin相连。相连。作用：参与胚胎发育、组织构建、肿瘤转移等。作用：参与胚胎发育、组织构建、肿瘤转移等。1)CA-DEPENDENT CAMs (CELL ADHESION MOLECULES):a)classic CADHERINS:involved in both junctional and non junctional adhesions E-,N-and P-cadherins(Epithelial,Nerve,Placenta)single-pass transmembrane glycoproteins (700-750 AA s),5 cadherin repeats selective adhesion,homophilic differential expression during development+morphogenesis the extracellular side:5 cadherin repeats of 100 AA,(3 are Ca2+-binding)in the absence of Ca rapid proteolysis the cytoplasmic side:the intracellular attachment proteins:catenins a,b,g a,b,g(bind actin)(required for cell-cell adhesion)B)INTEGRINS:(both junctional and non-junctional adhesions)C)SELECTINS(non-junctional,endothelium and blood cells only)JUNCTIONAL ADHESION MECHANISMS Non-JUNCTIONAL CONTACTS CELL-MATRIX ADHESION CELL-CELL ADHESION basal lamina actin NO attachment plague CADHERINS IG-LIKE CAMS INTEGRINS SELECTINS adhesion belt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gap junctions(connexins)tight junctions focal contacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrins non-epithelial cells epithelial cells cadhrein介导的细胞间粘附减弱的机制：介导的细胞间粘附减弱的机制：1.E-cadhrein表达减少、基因突变导致结构异表达减少、基因突变导致结构异常；常；2.2.b b-catenin的磷酸化（的磷酸化（RTK或或PTK作用）或突作用）或突变；变；已发现多种具有侵袭转移性的上皮细胞癌有已发现多种具有侵袭转移性的上皮细胞癌有cadhrein或或catenin 异常，结果导致肿瘤细胞间异常，结果导致肿瘤细胞间的粘附作用减弱或丧失，使肿瘤细胞容易从原的粘附作用减弱或丧失，使肿瘤细胞容易从原发灶脱离而发生转移。发灶脱离而发生转移。（二）整合素家族（二）整合素家族（integrin)组成：组成：由由、链组成的异二聚体链组成的异二聚体,已发现已发现1616种种a a亚亚基和基和9 9种种b b亚基，它们可相互结合形成亚基，它们可相互结合形成2020多种整多种整合素。结合依赖二价阳离子。合素。结合依赖二价阳离子。1.1亚族（亚族（VLA亚族）亚族）细胞外基质（细胞外基质（CEM）的受体的受体 VLA1