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第九章第九章 抗心绞痛药抗心绞痛药 第九章第九章 抗心绞痛药抗心绞痛药 一、心绞痛概述一、心绞痛概述 心绞痛定义、特点、分型心绞痛定义、特点、分型 影响心肌耗氧因素影响心肌耗氧因素 二、常见抗心绞痛药二、常见抗心绞痛药 硝酸酯类：硝酸甘油硝酸酯类：硝酸甘油 受体阻断药：普萘洛尔受体阻断药：普萘洛尔 钙通道阻滞药：硝苯地平钙通道阻滞药：硝苯地平 一、概述一、概述 1.1.定义定义:心绞痛是心绞痛是冠冠A A供血不足供血不足，引起，引起血氧血氧供需失衡供需失衡心肌急剧心肌急剧的、暂时性缺血缺氧的、暂时性缺血缺氧代谢产物蓄积代谢产物蓄积发发作性胸痛作性胸痛。是冠状动是冠状动脉粥样硬化性心脏病脉粥样硬化性心脏病（冠心病）最为多见（冠心病）最为多见的症状。的症状。2.2.典型心绞痛特点：典型心绞痛特点：（1）突然发作的胸痛，可从胸部放射到）突然发作的胸痛，可从胸部放射到下颌、颈部及左上肢；下颌、颈部及左上肢；（2）疼痛性质为阵发性绞痛，闷痛或压）疼痛性质为阵发性绞痛，闷痛或压榨性疼痛。重者出汗、面色苍白，常迫使榨性疼痛。重者出汗、面色苍白，常迫使患者停止活动；患者停止活动；（3）常有一定的诱因；）常有一定的诱因；（4）历时）历时1-5min，很少超过，很少超过10-15min；（5）休息或含用硝酸甘油片后，）休息或含用硝酸甘油片后，1-3min缓解。缓解。3 3.影响心肌耗氧的因素：影响心肌耗氧的因素：(1)(1)心率和收缩力心率和收缩力：心率：心率，心力心力，耗耗氧增加氧增加。(2)(2)心室壁肌张力心室壁肌张力：影响最大：影响最大。与心室容与心室容积和室腔内压力成正比积和室腔内压力成正比，张力越高耗氧张力越高耗氧越大越大。与心室壁厚度成反比与心室壁厚度成反比。(3 3)射血时间射血时间：是每搏射血时间与心率的：是每搏射血时间与心率的乘积乘积，射血时室壁张力越高射血时室壁张力越高，射血时间射血时间越久越久，耗氧越多耗氧越多。血氧供需失衡和血栓形成是心绞痛的病理生理血氧供需失衡和血栓形成是心绞痛的病理生理机制，因此改善血氧供需矛盾与抗血栓是心绞痛治机制，因此改善血氧供需矛盾与抗血栓是心绞痛治疗的药理基础。疗的药理基础。凡具有下列作用的药物凡具有下列作用的药物，均具有抗心绞痛的作用均具有抗心绞痛的作用。(1 1)舒张冠舒张冠A A或促进侧枝循环形成而增加供血或促进侧枝循环形成而增加供血。(2 2)舒张动静脉舒张动静脉，降低心脏前后负荷降低心脏前后负荷，降低室壁降低室壁张力张力。(3 3)减慢心率和减弱收缩力减慢心率和减弱收缩力。(4)(4)抑制血小板聚积和抗血栓形成。抑制血小板聚积和抗血栓形成。4.4.分型：分型：根据世界卫生组织根据世界卫生组织“缺血性心“缺血性心脏病的命名及诊断标准”，脏病的命名及诊断标准”，目前临床将心目前临床将心绞痛分为以下三类：绞痛分为以下三类：(1)(1)劳累型心绞痛劳累型心绞痛：多在体力活动时发病，：多在体力活动时发病，有明显诱因，如过劳、激烈运动、情绪激有明显诱因，如过劳、激烈运动、情绪激动及其他增加心肌需氧量的因素诱发的心动及其他增加心肌需氧量的因素诱发的心绞痛。绞痛。包括包括稳定型心绞痛稳定型心绞痛、初发型心绞痛初发型心绞痛及及恶化恶化型心绞痛型心绞痛。稳定型心绞痛稳定型心绞痛 即稳定劳力型心绞痛即稳定劳力型心绞痛，病程稳定在一个病程稳定在一个月以上月以上。这是一种需氧型心绞痛这是一种需氧型心绞痛，常因氧需常因氧需要量增加的因素要量增加的因素，如情绪激动如情绪激动、体力活动所体力活动所诱发诱发。造成心肌供需氧不平衡的原因造成心肌供需氧不平衡的原因，主要主要是冠状动脉粥样硬化斑块造成的狭窄是冠状动脉粥样硬化斑块造成的狭窄，致使致使冠状动脉血流量不能按需要量相应地增加冠状动脉血流量不能按需要量相应地增加。初发型心绞痛初发型心绞痛：是指以往从未发生过心绞痛是指以往从未发生过心绞痛，新近一新近一个月内由心肌缺血而发生心绞痛；个月内由心肌缺血而发生心绞痛；恶化型心绞痛恶化型心绞痛：是指在原有稳定劳力型心绞痛基础上是指在原有稳定劳力型心绞痛基础上，新近发作逐渐频繁且加重新近发作逐渐频繁且加重，持续时间延长持续时间延长，稍加活动即发作稍加活动即发作，且服用硝酸甘油也不易且服用硝酸甘油也不易绶解；绶解；(2)(2)自发性心绞痛：自发性心绞痛：这是一种休息时的心这是一种休息时的心绞痛，发生于静息状态，常在熟睡或休息绞痛，发生于静息状态，常在熟睡或休息时发作。时发作。特点是特点是：心绞痛发作与心肌需氧的增加无：心绞痛发作与心肌需氧的增加无明显关系，而与冠脉血流量减少有关，是明显关系，而与冠脉血流量减少有关，是冠状动脉痉挛所致，疼痛时间长而且重。冠状动脉痉挛所致，疼痛时间长而且重。包括包括卧位型卧位型（休息或熟睡时发生）、（休息或熟睡时发生）、变异变异型型（冠脉痉挛所诱发）、（冠脉痉挛所诱发）、中间综合征中间综合征和和梗梗死后心绞痛死后心绞痛。中间综合征中间综合征（intermediate syndrome）中间综合征中间综合征(intermediate(intermediate syndrome)syndrome)也称冠状也称冠状动脉功能不全动脉功能不全(coronary(coronary insufficiency)insufficiency)。指心肌指心肌缺血引起的心绞痛发作历时较长缺血引起的心绞痛发作历时较长，达达3030分针到分针到1 1小时小时以上以上，发作常在休息时或睡眠中发生发作常在休息时或睡眠中发生，但心电图但心电图、放射性核素和血清学检查无心肌坏死的表现放射性核素和血清学检查无心肌坏死的表现。中间中间综合征疼痛其性质是介于心绞痛与心肌梗塞之间综合征疼痛其性质是介于心绞痛与心肌梗塞之间，常是心肌梗塞的前奏常是心肌梗塞的前奏。（3 3）混和性心绞痛）混和性心绞痛：为劳累型和自发性心：为劳累型和自发性心绞痛混合出现。特点是在心肌耗氧量增加绞痛混合出现。特点是在心肌耗氧量增加或无明显增加时都有可能发生。或无明显增加时都有可能发生。临床上常将临床上常将初发型初发型、恶化型和自发性恶化型和自发性心绞痛心绞痛称为不稳定型心绞痛称为不稳定型心绞痛。不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛可导致心肌梗死或猝可导致心肌梗死或猝死死。发病与冠发病与冠A A粥样硬化斑块改变粥样硬化斑块改变，冠冠A A张张力增加和血栓形成有关力增加和血栓形成有关。5.5.药物分类：药物分类：（1 1）硝酸酯类：硝酸甘油）硝酸酯类：硝酸甘油 （2）受体阻断药：普萘洛尔受体阻断药：普萘洛尔（3）钙拮抗药：硝苯地平）钙拮抗药：硝苯地平 二二、常见抗心绞痛的药物常见抗心绞痛的药物（一）（一）硝酸酯类硝酸酯类 药物：药物：硝酸甘油硝酸甘油（Nitroglycerin）、硝酸异、硝酸异山梨醇酯（消心痛）、单硝酸异山梨酯。作山梨醇酯（消心痛）、单硝酸异山梨酯。作用相似，但作用用相似，但作用快慢和维持时间不同，其中快慢和维持时间不同，其中以以硝酸甘油硝酸甘油最为常用。硝酸甘油是第一个用最为常用。硝酸甘油是第一个用于心绞痛治疗的药物，迄今已有于心绞痛治疗的药物，迄今已有130130多年的历多年的历史，因其起效快、疗效确切、使用方便、经史，因其起效快、疗效确切、使用方便、经济，目前仍是防治心绞痛的常用药物。济，目前仍是防治心绞痛的常用药物。【药动学药动学】口服首关消除大，生物利用度仅有口服首关消除大，生物利用度仅有8%8%。舌下含服舌下含服易经口腔易经口腔粘粘膜迅速吸收，膜迅速吸收，2 2-3min3min起效，维持起效，维持2020-30min30min。也可经皮肤吸收，。也可经皮肤吸收，主要用于预防，通常将主要用于预防，通常将2%2%硝酸甘油软膏或硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前壁皮肤或贴在胸部皮贴膜剂睡前涂抹在前壁皮肤或贴在胸部皮肤上，可持续较长时间的药效。肝内代谢，肤上，可持续较长时间的药效。肝内代谢，最后与葡萄糖醛酸结合，从尿排出。最后与葡萄糖醛酸结合，从尿排出。硝酸甘油硝酸甘油 【药理作用】硝酸甘油抗心绞痛机制主要与其舒张血管作硝酸甘油抗心绞痛机制主要与其舒张血管作用有关。对全身不同节段血管的舒张作用具有不用有关。对全身不同节段血管的舒张作用具有不同的量效关系：同的量效关系：小剂量可明显扩张静脉血管；小剂量可明显扩张静脉血管；稍大剂量可明显舒张较大的外周动脉，心外膜稍大剂量可明显舒张较大的外周动脉，心外膜冠状动脉和较大的冠状小动脉（直径大于冠状动脉和较大的冠状小动脉（直径大于100nm100nm）；）；较大剂量可致小动脉扩张，但对微血管（毛细较大剂量可致小动脉扩张，但对微血管（毛细血管前阻力血管）扩张作用弱。血管前阻力血管）扩张作用弱。【药理作用】1.扩张动、静脉，降低心肌耗氧量扩张动、静脉，降低心肌耗氧量 扩张静脉扩张静脉回心血量回心血量心室容积心室容积 心室内心室内压压 心室壁张力心室壁张力 心肌耗氧量心肌耗氧量 ；扩张动脉扩张动脉射血阻力射血阻力心脏后负荷心脏后负荷心室心室壁张力壁张力，从而降低心肌耗氧量从而降低心肌耗氧量。优点：优点：缩小心室容积缩小心室容积 降低左室内压降低左室内压 缩短射血时间缩短射血时间 减少心肌耗氧量减少心肌耗氧量 减低左室舒张末期压减低左室舒张末期压改善心内膜下缺血区灌注改善心内膜下缺血区灌注 增加侧支循环量增加侧支循环量改善心肌缺血区灌注改善心肌缺血区灌注 扩张心外膜冠状动脉扩张心外膜冠状动脉解除冠状动脉痉挛解除冠状动脉痉挛 扩张血管，血压下降，反射性引起交扩张血管，血压下降，反射性引起交感感N N兴奋，心肌收缩力兴奋，心肌收缩力，心率，心率，心肌耗，心肌耗氧量氧量，缩短心舒张期，减少冠脉灌注量，缩短心舒张期，减少冠脉灌注量，加重心绞痛发作，故需合用加重心绞痛发作，故需合用受体阻断药受体阻断药（普萘洛尔）加以克服。（普萘洛尔）加以克服。但在治疗剂量下，用药后的总效应仍但在治疗剂量下，用药后的总效应仍是心肌耗氧量明显降低。是心肌耗氧量明显降低。缺点：缺点：2.2.改善缺血心肌的供血改善缺血心肌的供血 增加心内膜下的血液供应。通过增加心内膜下的血液供应。通过降低左降低左心室舒张末期压力心室舒张末期压力。选择性扩张心外膜较大的输送血管，促选择性扩张心外膜较大的输送血管，促使心外膜向心内膜下缺血区供血供氧。使心外膜向心内膜下缺血区供血供氧。扩张冠脉及开放侧支循环，增加心肌缺扩张冠脉及开放侧支循环，增加心肌缺血区的血液供应。血区的血液供应。冠脉自身调节机制增加非缺血区血管阻力冠脉自身调节机制增加非缺血区血管阻力，缺血区血管缺血区血管因代谢产物堆积已处于完全舒张状态因代谢产物堆积已处于完全舒张状态，从而促使侧支循从而促使侧支循环开放环开放，使非缺血区血液顺压力差经侧支血管流向缺血使非缺血区血液顺压力差经侧支血管流向缺血区区，增加缺血区的血液灌注增加缺血区的血液灌注。3.保护缺血的心肌细胞保护缺血的心肌细胞:硝酸酯类释放的硝酸酯类释放的NO促进内源性前列腺素促进内源性前列腺素E E和前列环素和前列环素PGI2、降钙素基因相关肽（降钙素基因相关肽（CGRP）等舒张血管物）等舒张血管物质的生成和释放，减少心肌缺血性损伤，缩质的生成和释放，减少心肌缺血性损伤，缩小心肌梗死面积。小心肌梗死面积。4 4.抗血栓形成抗血栓形成:NONO还能抑制血小板聚集和黏还能抑制血小板聚集和黏附附，具有抗血栓形成的作用具有抗血栓形成的作用，有利于动脉粥有利于动脉粥样硬化样硬化（ASAS）引起的心绞痛的治疗引起的心绞痛的治疗。舒血管机理舒血管机理 硝酸甘油是硝酸甘油是NO的供体，在平滑肌细胞可降解产生的供体，在平滑肌细胞可降解产生NO，NONO与与Fe2+结合，激活鸟苷酸环化酶，增加环磷结合，激活鸟苷酸环化酶，增加环磷酸鸟苷（酸鸟苷（cGMP）的含量，进而激活）的含量，进而激活cGMP依赖性蛋依赖性蛋白激酶，引发生物学效应：减少细胞内白激酶，引发生物学效应：减少细胞内Ca 2+释放和释放和细胞外细胞外Ca 2+内流，从而降低细胞内内流，从而降低细胞内Ca