42人工合成抗菌药.ppt

第四十二章第四十二章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药 抗生素和人工合成抗菌药抗生素和人工合成抗菌药 抗生素抗生素:某些某些微生物产生微生物产生的代谢产物或其的代谢产物或其人工半合成衍生物人工半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它具有抑制或杀灭其它微生物微生物 作用。作用。人工合成的抗菌药：人工合成的抗菌药：完全由人工合成完全由人工合成的具的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。有抑制或杀灭微生物作用的药物。合成类抗菌药合成类抗菌药 喹诺酮类喹诺酮类 磺胺类磺胺类 甲氧苄啶类甲氧苄啶类 硝基呋喃类硝基呋喃类 硝基咪唑类硝基咪唑类 第一节第一节 喹诺酮类喹诺酮类 喹诺酮类喹诺酮类 (Quinolones)第一代第一代：萘啶酸，已淘汰（：萘啶酸，已淘汰（19621962）第二代第二代：吡哌酸，已淘汰（：吡哌酸，已淘汰（19741974）第三代第三代：诺氟沙星（：诺氟沙星（19791979）第四代第四代：曲伐沙星（：曲伐沙星（19971997）注：第三、四代注：第三、四代喹诺酮类分子结构中喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，均引入了氟原子，统称统称氟喹诺酮类氟喹诺酮类 G-菌菌为主为主 G-菌菌G+菌菌 G-菌菌 G+菌菌 厌氧菌厌氧菌 1212种种 4 4种种 名称名称 英文名英文名 抗菌谱抗菌谱 上市上市 上市上市 国家国家 时间时间 注：注：按国际非专用药名按国际非专用药名（INNINN）命名原则，）命名原则，氟喹诺酮类均采用氟喹诺酮类均采用“oxacinoxacin”定名，定名，我国音译为我国音译为“沙沙星星”。抗菌机制抗菌机制 抑制细菌抑制细菌DNADNA螺旋酶螺旋酶IIII和和IVIV 抑制抑制DNADNA螺旋酶的螺旋酶的A A亚单位功能亚单位功能 DNADNA超螺旋结构不超螺旋结构不能封口能封口 细菌细菌DNADNA单链断裂单链断裂 细菌死亡细菌死亡 意义：意义：选择性抑制细菌选择性抑制细菌DNADNA螺旋酶，对人体拓扑异构酶影响螺旋酶，对人体拓扑异构酶影响小，故一般毒性小小，故一般毒性小 喹诺酮类抗菌机制示意图喹诺酮类抗菌机制示意图 高度卷紧的高度卷紧的DNADNA 松散的松散的DNADNA 染色体实际长度染色体实际长度 负超螺旋下的长度负超螺旋下的长度 DNADNA螺旋酶螺旋酶 喹诺酮类喹诺酮类 抗菌机制抗菌机制 改变细胞壁糖肽的构成改变细胞壁糖肽的构成 糖肽降解糖肽降解 菌菌体裂解体裂解 诱导诱导DNADNA的的SOSSOS修复修复 DNADNA错误复制错误复制 基基因突变因突变 耐药机制耐药机制 细菌细菌细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变，使药物不能进入细菌胞体内，使药物不能进入细菌胞体内或耐药菌外排药物或耐药菌外排药物低浓度耐药低浓度耐药 细菌细菌DNADNA螺旋酶基因突变螺旋酶基因突变，使作用靶位构象改变，使作用靶位构象改变高高浓度耐药浓度耐药 共同特性共同特性 抗菌谱：广谱、杀菌剂抗菌谱：广谱、杀菌剂 对需氧及厌氧菌均有杀菌作用对需氧及厌氧菌均有杀菌作用 G G-菌，包括铜绿假单胞菌菌，包括铜绿假单胞菌 G G+菌，包括耐药金葡菌菌，包括耐药金葡菌,结核杆菌，支原体，结核杆菌，支原体，衣原体，军团菌衣原体，军团菌,弯曲菌弯曲菌 需氧菌需氧菌 厌氧菌厌氧菌 G G+球球 G G+杆杆 G G-球球 G G-杆杆 葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌 链球菌属：肺炎球菌链球菌属：肺炎球菌 丹毒、猩红热丹毒、猩红热 1 1白喉杆菌；白喉杆菌；2 2炭疽杆菌炭疽杆菌 奈瑟氏菌属：奈瑟氏菌属：1 1淋球菌；淋球菌；2 2脑膜炎双球菌；脑膜炎双球菌；3 3卡他莫拉菌卡他莫拉菌 除常见的两种除常见的两种G G+杆外，其余杆菌多为杆外，其余杆菌多为G G-杆杆,如伤寒、鼠疫、痢如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等疾、绿脓、大肠杆菌等 1 1破伤风杆菌；破伤风杆菌；2 2产气夹膜杆菌；产气夹膜杆菌；3 3肉毒杆菌；肉毒杆菌；4 4艰难杆菌；艰难杆菌；5 5放放线菌线菌 共同特性共同特性 药代动力学特性良好药代动力学特性良好 1)1)口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂）口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂）2)2)半衰期相对长半衰期相对长 3)3)血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大 4)4)分布广泛，组织药物浓度高分布广泛，组织药物浓度高 共同特性共同特性 临床应用广泛临床应用广泛 呼吸系统感染：尤其是下呼吸道感染，对铜绿呼吸系统感染：尤其是下呼吸道感染，对铜绿 假单胞菌、肺炎球菌、厌氧假单胞菌、肺炎球菌、厌氧G G+球菌等较弱球菌等较弱 泌尿生殖系感染泌尿生殖系感染 胃肠感染胃肠感染 骨、关节、软组织感染骨、关节、软组织感染 耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染 共同特性共同特性 不良反应少，发生率平均约为不良反应少，发生率平均约为5%5%胃肠反应胃肠反应 中枢兴奋症状：癫痫中枢兴奋症状：癫痫 环丙沙星环丙沙星 依诺沙星依诺沙星 培氟沙星培氟沙星 机制：机制：透过血脑屏障，阻断透过血脑屏障，阻断GABAGABA与与 受体结合受体结合 防范防范：神经系统疾病患者慎用：神经系统疾病患者慎用 不良反应不良反应 关节痛，关节炎关节痛，关节炎 机制机制：可损害幼年动物关节软骨：可损害幼年动物关节软骨 防范防范：孕妇和婴幼儿慎用：孕妇和婴幼儿慎用 光敏反应光敏反应 表现表现：光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱：光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱 防范：防范：避免直接暴露于阳光，避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、慎用司帕沙星、洛美沙洛美沙 星，星，培氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星培氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星 共同特性共同特性 与其他抗菌药物间无交叉耐药性与其他抗菌药物间无交叉耐药性 应用注意应用注意 影响骨骼发育影响骨骼发育孕妇、婴幼儿慎用孕妇、婴幼儿慎用 CNSCNS不良反应不良反应神经系统病史者慎用神经系统病史者慎用 VitBVitB1 1、B B1212可部分对抗可部分对抗 变态反应变态反应过敏史者禁用或慎用过敏史者禁用或慎用 抑制茶碱、咖啡因、口服抗凝药肝中代谢，避免合用抑制茶碱、咖啡因、口服抗凝药肝中代谢，避免合用 与制酸药合用，减少喹诺酮类吸收与制酸药合用，减少喹诺酮类吸收 主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量 吡哌酸吡哌酸（pipemidic acid）第二代喹诺酮类第二代喹诺酮类 对大肠杆菌对大肠杆菌、痢疾杆菌痢疾杆菌、变形杆菌变形杆菌、铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌等有较强的抑制作用等有较强的抑制作用 用于用于G G-杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及中耳炎、杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及中耳炎、鼻窦炎、前列腺炎等鼻窦炎、前列腺炎等 口服吸收差，不良反应较多口服吸收差，不良反应较多 氟嗪酸（氧氟沙星，氟嗪酸（氧氟沙星，ofloxacin）第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类 抗菌谱广抗菌谱广，对厌氧菌对厌氧菌，支原体支原体、结核杆菌及铜绿假单胞结核杆菌及铜绿假单胞菌作用良好菌作用良好 痰痰、尿液及胆汁中药物浓度高尿液及胆汁中药物浓度高，可通过血脑屏障可通过血脑屏障，尿液尿液中浓度是喹诺酮类中最高中浓度是喹诺酮类中最高 用于下呼吸道感染用于下呼吸道感染，耐药伤寒耐药伤寒、淋球菌淋球菌，衣原体或支原衣原体或支原体混合泌尿系体混合泌尿系、胆道胆道、腹腔及耳腹腔及耳、鼻鼻、喉科感染；难治喉科感染；难治性结核病性结核病 左氧氟沙星左氧氟沙星（levofloxacin）氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，抗菌活性、氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，抗菌活性、水溶性增强，水溶性增强，不良反应不良反应是常用喹诺酮类药物中是常用喹诺酮类药物中最最少少的的 第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类 抗菌谱最广抗菌谱最广，体外抑菌活性体外抑菌活性是喹诺酮类药物中是喹诺酮类药物中最强最强（广谱广谱、高效高效）对对G G-菌作用强菌作用强，对耐药金葡菌对耐药金葡菌、表葡菌表葡菌，铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌，淋淋球菌及流感杆菌球菌及流感杆菌、结核杆菌抗菌作用良好结核杆菌抗菌作用良好，对多数厌氧菌无对多数厌氧菌无效效 对氨基苷类对氨基苷类、第三代头孢菌素耐药第三代头孢菌素耐药G G+及及G G-菌仍敏感菌仍敏感 环丙沙星（环丙沙星（ciprofloxacin，悉复兴），悉复兴）第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类 对对G G+球菌球菌，耐药金葡菌耐药金葡菌、表葡菌表葡菌、肺炎链球菌抗菌活性增强肺炎链球菌抗菌活性增强，对耐药结核杆菌有效对耐药结核杆菌有效，对各种对各种厌氧菌厌氧菌作用强于其他氟喹诺酮类作用强于其他氟喹诺酮类 组织浓度高组织浓度高，半衰期长半衰期长（1717.6 6 h h）用于敏感菌用于敏感菌、厌氧菌厌氧菌、支原体及衣原体感染支原体及衣原体感染，耐药结核病耐药结核病 司帕沙星司帕沙星（sparfloxacin）曲伐沙星（曲伐沙星（trovafloxacin）第四代喹诺酮类，对第四代喹诺酮类，对G G-球菌和厌氧菌抗菌活性明球菌和厌氧菌抗菌活性明显增强，是喹诺酮类中显增强，是喹诺酮类中抗抗耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌，化化脓性链球菌脓性链球菌、粪肠球菌粪肠球菌活性最高活性最高 第二节第二节 磺磺 胺胺 类类 临床评价临床评价 第一个用于人体的抗菌药第一个用于人体的抗菌药 抑菌剂，耐药菌株增多，不良反应较多抑菌剂，耐药菌株增多，不良反应较多 对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效 可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便 二线用药二线用药 分分 类类 根据口服吸收难易及应用不同，分为三类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类 用于全身性感染的磺胺药用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收口服易吸收 根据根据t t1/21/2长短分为三类：长短分为三类：短效类（短效类（10 h24 h24 h）：磺胺对甲氧嘧啶（）：磺胺对甲氧嘧啶（SMDSMD）磺胺间甲氧嘧啶（磺胺间甲氧嘧啶（SMMSMM）磺胺多辛（磺胺多辛（SDMSDM，周效磺胺），周效磺胺）用于肠道感染的磺胺药：用于肠道感染的磺胺药：口服吸收少口服吸收少 柳氮磺嘧啶柳氮磺嘧啶 （SASP）磺胺吡啶磺胺吡啶 5 5-氨基水杨酸氨基水杨酸 酞磺胺嘧啶酞磺胺嘧啶 （PST）磺胺嘧啶磺胺嘧啶 结肠炎、直肠炎结肠炎、直肠炎 肠道术前预防感染肠道术前预防感染 早期类风关早期类风关 关节炎关节炎 肠炎肠炎 细菌性痢疾细菌性痢疾 外用磺胺药外用磺胺药 磺胺米隆：磺胺米隆：对多种对多种G G+和和G G-菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用作用较强，且不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面积创伤于烧伤及大面积创伤 磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SDSD-AgAg）：）：对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合及早期愈合 磺胺醋酰钠：磺胺醋酰钠：对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等用于沙眼、结膜炎、角膜炎等 抗菌机制抗菌机制 氨苯磺酰胺结构与氨苯磺酰胺结构与PABA(PABA(对氨苯甲酸对氨苯甲酸)相似相似 竞争性地与竞争性地与FHFH2 2合成酶结合合成酶结合 抑制抑制FHFH2 2合合成成 抑制核酸合成抑制核酸合成 抑制细菌生长抑制细菌生长繁殖繁殖 二氢蝶啶二氢蝶啶 +L L-谷氨酸谷氨酸 +PABAPABA FHFH2 2合成酶合成酶 FH2 FHFH2 2还原酶还原酶 FH4 磺胺类磺胺类 一碳一碳 单位单位 嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶 核酸核酸 二氢蝶啶二氢蝶啶+P 谷氨酸谷氨酸 PABA+PABA+GG P PABA PABA G 二氢叶酸（二氢叶酸（FHFH2