6第六章--细胞因子.ppt

第六章第六章 细胞因子细胞因子 cytokine，CK 第一节第一节 概述概述 一、概念一、概念 细胞因子（细胞因子（cytokine，CK）:指由细胞分泌产生的指由细胞分泌产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。激细胞活化、增殖和分化等功能。不包括补体、免疫球蛋白和一般生理性细胞产物。不包括补体、免疫球蛋白和一般生理性细胞产物。根椐产生细胞，可分为根椐产生细胞，可分为:1.淋巴因子（淋巴因子（lymphokine）淋巴细胞分泌）淋巴细胞分泌 2.单核因子（单核因子（monokine）单核巨噬细胞分泌）单核巨噬细胞分泌 3.其他细胞分泌的细胞因子其他细胞分泌的细胞因子 干扰素治疗急性乙型肝炎干扰素治疗急性乙型肝炎 患者患者Gerald M.Edelman，男，男，35岁岁.主诉主诉:因近日胃口因近日胃口欠佳、乏力、反复出现头晕、肝区不适而入院。欠佳、乏力、反复出现头晕、肝区不适而入院。患者入院前，自感全身乏力、萎靡、食欲不振，并有恶心、患者入院前，自感全身乏力、萎靡、食欲不振，并有恶心、呕吐、头晕、失眠、巩膜、皮肤出现黄染入院。患者自述呕吐、头晕、失眠、巩膜、皮肤出现黄染入院。患者自述6年前体检发现年前体检发现HBsAg阳性阳性，未作任何治疗。入院后，体格，未作任何治疗。入院后，体格检查：肝肿大于肋下检查：肝肿大于肋下1cm、压痛，左肋下可触及脾脏；实、压痛，左肋下可触及脾脏；实验室检查：谷丙转氨酶升高，诊断为验室检查：谷丙转氨酶升高，诊断为急性乙型肝炎急性乙型肝炎。住院后。住院后经用经用拉米夫定、肝泰乐、维生素等抗病毒和护肝药物治疗拉米夫定、肝泰乐、维生素等抗病毒和护肝药物治疗两两个半月，病情仍未明显好转；根据患者病情迁延不愈，医生个半月，病情仍未明显好转；根据患者病情迁延不愈，医生随即随即在原用药的基础上，使用干扰素抗病毒治疗（在原用药的基础上，使用干扰素抗病毒治疗（500万万U/次），使用干扰素四个月后，病人自感觉状态好转，使次），使用干扰素四个月后，病人自感觉状态好转，使用干扰素抗病毒治疗用干扰素抗病毒治疗6个月，患者血清谷丙转氨酶转正常，个月，患者血清谷丙转氨酶转正常，HbsAg转阴性，病人痊愈出院转阴性，病人痊愈出院。问题：问题：1、为什么使用干扰素能治愈、为什么使用干扰素能治愈“乙肝乙肝”？干扰素有哪些特？干扰素有哪些特点？点？2、除干扰素外细胞因子还有哪几大类？其理化性质和、除干扰素外细胞因子还有哪几大类？其理化性质和作用特点如何？作用特点如何？二、细胞因子的共同特性二、细胞因子的共同特性 受抗原、丝裂原等刺激后由细胞分泌产生，多为小分子。受抗原、丝裂原等刺激后由细胞分泌产生，多为小分子。对靶细胞作用通常无抗原特异性。在较低浓度下即有生物学对靶细胞作用通常无抗原特异性。在较低浓度下即有生物学活性。活性。通过与靶细胞表面受体结合发挥作用。通过与靶细胞表面受体结合发挥作用。以自分泌、旁分泌和内分泌的形式发挥作用。以自分泌、旁分泌和内分泌的形式发挥作用。一种细胞因子可由多种细胞产生，一种细胞也可产生多种细一种细胞因子可由多种细胞产生，一种细胞也可产生多种细胞因子；一种细胞因子可作用于多种类型细胞（多效性），胞因子；一种细胞因子可作用于多种类型细胞（多效性），多种细胞因子也可作用于同一种靶细胞（重叠性）；一种细多种细胞因子也可作用于同一种靶细胞（重叠性）；一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能（拮抗性），一种细胞因胞因子可抑制其他细胞因子的功能（拮抗性），一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能（协同性）；细胞因子在体子可增强另一种细胞因子的功能（协同性）；细胞因子在体内相互调节，形成复杂的细胞因子网络。内相互调节，形成复杂的细胞因子网络。第二节第二节 细胞因子的分类和生物学活性细胞因子的分类和生物学活性 一、细胞因子种类及各类的主要活性一、细胞因子种类及各类的主要活性 细胞因子可分为细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子家族、集落刺激因子、趋化因肿瘤坏死因子家族、集落刺激因子、趋化因子和生长因子子和生长因子等等（一）白细胞介素（一）白细胞介素（interleukin,IL）简称白介素，是一类介导白细胞或免疫细胞间简称白介素，是一类介导白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子。相互作用的细胞因子。有有30种（种（IL-1IL-35）IL-1 产生细胞产生细胞：APC、淋巴细胞等、淋巴细胞等 生物学活性：生物学活性：协同刺激协同刺激T、B细胞的活化、增殖与分化；细胞的活化、增殖与分化；诱导其他细胞产生诱导其他细胞产生IL-2、6、8，CSF等；等；促进单核巨噬细胞、促进单核巨噬细胞、NK细胞活化；细胞活化；内源性致热原、炎症介质。内源性致热原、炎症介质。IL-2 产生细胞产生细胞：活化的活化的T细胞细胞(Th1)生物学活性：生物学活性：刺激刺激T细胞生长增殖、产生细胞因子；细胞生长增殖、产生细胞因子；B细胞增殖分泌抗体；细胞增殖分泌抗体；增强增强Tc、NK、M细胞毒活性。细胞毒活性。（二）干扰素（二）干扰素（interferon,IFN）是由病毒或干扰素诱生剂诱导人或动物的有核细胞产是由病毒或干扰素诱生剂诱导人或动物的有核细胞产生的糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和调节免疫应答等生的糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和调节免疫应答等生物学活性。生物学活性。分类：三类分类：三类 IFN-、IFN-（I型干扰素型干扰素）白细胞、成纤维细胞及病毒感染的组织细胞产生白细胞、成纤维细胞及病毒感染的组织细胞产生 IFN-（型干扰素型干扰素）由活化由活化T细胞和细胞和NK细胞产生。细胞产生。生物学作用有：生物学作用有：抑制病毒复制抑制病毒复制 抗肿瘤抗肿瘤 免疫调节功能免疫调节功能 （三）肿瘤坏死因子（三）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）分为：分为：TNF-、TNF-两种。两种。主要功能包括：主要功能包括：杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞；杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞；参与炎症反应参与炎症反应；免疫调节免疫调节（四）集落刺激因子（四）集落刺激因子（colony-stimulating factor,CSF）是指能够刺激骨髓造血干细胞和不同发育是指能够刺激骨髓造血干细胞和不同发育阶段的造血细胞增殖分化、并能在半固体培养阶段的造血细胞增殖分化、并能在半固体培养基上形成细胞集落的细胞因子。基上形成细胞集落的细胞因子。巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（G-CSF）粒细胞粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）多克隆集落刺激因子（多克隆集落刺激因子（Multi-CSF,IL-3）（五）趋化性细胞因子（五）趋化性细胞因子(chemokine)指具有趋化功能的细胞因子。指具有趋化功能的细胞因子。分子量为分子量为810kD。根据第一、二个半胱氨酸根据第一、二个半胱氨酸(Cys)排列方式分为排列方式分为4个个亚家族：亚家族：CXC（）IL-8 CC（）单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1,MCP-1）C（）CX3C（）（六）生长因子（六）生长因子（growth factor,GF）是具有刺激细胞生长作用的细胞因子。主要有：是具有刺激细胞生长作用的细胞因子。主要有：转化生长因子转化生长因子-（TGF-）表皮细胞生长因子（表皮细胞生长因子（EGF）血管内皮细胞生长因子（血管内皮细胞生长因子（VEGF）案例：案例：有一组病人被确诊为黑色素瘤。该组病人病情有如下特有一组病人被确诊为黑色素瘤。该组病人病情有如下特点：均为点：均为30岁以上成人；肿瘤原发部位为足底部或外岁以上成人；肿瘤原发部位为足底部或外阴及肛门周围皮肤；在病变发展过程中均有黑痣色素加深、阴及肛门周围皮肤；在病变发展过程中均有黑痣色素加深、体积增大、生长加快或溃破、发炎和出血等恶变的征象；体积增大、生长加快或溃破、发炎和出血等恶变的征象；肿瘤均在早期发生转移，转移部位见于肺、脑；部分病人肿瘤均在早期发生转移，转移部位见于肺、脑；部分病人有家族史。有家族史。治疗：治疗：Rosenbery等在等在1989年首次采用将年首次采用将TNF-基基因和因和IL-2基因导入肿瘤浸润淋巴细胞（基因导入肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继性免）的过继性免疫疗法，治疗了上述疫疗法，治疗了上述7例晚期黑色素瘤病人。结果：例晚期黑色素瘤病人。结果：TIL细细胞在病人体内存活了胞在病人体内存活了3周至周至3个月，肿瘤均有不同程度缩小，个月，肿瘤均有不同程度缩小，其中其中1例病人存活例病人存活2年以上，年以上，1例病人存活近例病人存活近1年，取得了肿年，取得了肿瘤细胞因子基因治疗的初步成功。瘤细胞因子基因治疗的初步成功。问题：问题：1、为什么细胞因子、为什么细胞因子TNF-和和IL-2基因能用于黑色素瘤基因能用于黑色素瘤的治疗？的治疗？2、TNF-和和IL-2由哪些细胞产生？由哪些细胞产生？3、它们有、它们有何生物学作用？何生物学作用？1、黑色素瘤又称恶性黑色素瘤，是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤。、黑色素瘤又称恶性黑色素瘤，是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤。此瘤多发生于皮肤，但也可见于黏膜和内脏器官。黑色素瘤的预后此瘤多发生于皮肤，但也可见于黏膜和内脏器官。黑色素瘤的预后大多很差，淋巴管及血管转移常见；确诊本病后，病人的生存期为大多很差，淋巴管及血管转移常见；确诊本病后，病人的生存期为412个月。本病发病原因不明，一般认为与内分泌有关，经长时个月。本病发病原因不明，一般认为与内分泌有关，经长时间日光照射、创伤刺激、不彻底的烧灼或活体检查、免疫功能低下、间日光照射、创伤刺激、不彻底的烧灼或活体检查、免疫功能低下、病毒感染等也可诱发本病。病毒感染等也可诱发本病。黑色素瘤目前以外科手术为主要治疗方法。但该方法对黑色素瘤，黑色素瘤目前以外科手术为主要治疗方法。但该方法对黑色素瘤，特别是晚期黑色素瘤疗效不佳。目前认为如果结合免疫和细胞因子特别是晚期黑色素瘤疗效不佳。目前认为如果结合免疫和细胞因子等治疗，有可能提高疗效。本案例通过把等治疗，有可能提高疗效。本案例通过把TNF-和和IL-2基因导入肿基因导入肿瘤浸润淋巴细胞（瘤浸润淋巴细胞（TIL），然后将该细胞接种到病人的肿瘤组织。），然后将该细胞接种到病人的肿瘤组织。TIL在存活的过程中不断产生在存活的过程中不断产生TNF-和和IL-2，这些细胞因子通过直，这些细胞因子通过直接作用、促进机体免疫细胞的增殖、分化和激活等方式杀伤局部的接作用、促进机体免疫细胞的增殖、分化和激活等方式杀伤局部的肿瘤细胞，从而达成一定的抗肿瘤效果。同时，与直接给予肿瘤病肿瘤细胞，从而达成一定的抗肿瘤效果。同时，与直接给予肿瘤病人细胞因子的疗法相比，因本方法直接作用于肿瘤部位，有效果较人细胞因子的疗法相比，因本方法直接作用于肿瘤部位，有效果较好、副作用较少和大大减少用药和治疗次数等优点。好、副作用较少和大大减少用药和治疗次数等优点。2、TNF-主要由活化的单核主要由活化的单核-巨噬细胞产生；巨噬细胞产生；IL-2主要由主要由Th1细胞产细胞产生。生。3、TNF-的生物学作用包括：抑制或杀伤肿瘤细胞；抗感染作用；的生物学作用包括：抑制或杀伤肿瘤细胞；抗感染作用；免疫调节；炎症介质；致热作用：免疫调节；炎症介质；致热作用：TNF是一种内源性致热原，是一种内源性致热原，可直接刺激人体体温调节中枢引起发热。可直接刺激人体体温调节中枢引起发热。IL-2的生物学作用主要有：的生物学作用主要有：促进促进T、B细胞增殖和分化；促进细胞增殖和分化；促进NK细胞活化。细胞活化。第三节第三节 细胞因子的生物学功能细胞因子的生物学功能（一）参与和调节免疫应答一）参与和调节