8章-镇痛药(药学).ppt

1 第八章第八章 镇痛药镇痛药 Analgesics 2 镇痛药物镇痛药物 的特点的特点 作用于阿片受体，选择性抑制痛觉中枢。由作用于阿片受体，选择性抑制痛觉中枢。由于本类多数药物连续反复应用，可产生耐药性于本类多数药物连续反复应用，可产生耐药性和成瘾性，故又称麻醉性（或成瘾性）镇痛药和成瘾性，故又称麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）；）；镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤、手镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤、手术中镇痛及晚期癌症患者的镇痛等；术中镇痛及晚期癌症患者的镇痛等；副作用严重，反复应用后易产生成瘾性、耐副作用严重，反复应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼吸抑制等。因此临床应用受管理和受性以及呼吸抑制等。因此临床应用受管理和限制。限制。3 镇痛药的分类镇痛药的分类 植物中提取的生物碱（吗啡）；植物中提取的生物碱（吗啡）；半合成镇痛药（纳诺酮）；半合成镇痛药（纳诺酮）；全合成镇痛药（盐酸哌替啶）；全合成镇痛药（盐酸哌替啶）；内源性多肽类（脑啡肽）。内源性多肽类（脑啡肽）。4 第一节第一节 Morphine and derivatives 吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物 5 ONCH3OHHOH具有菲环结构、五个环稠合而具有菲环结构、五个环稠合而成的复杂立体结构。成的复杂立体结构。A B C D E 一、吗啡一、吗啡 6 环的编号环的编号 ONCH3OHHOH1234567891011121314151617*含有含有5 5个手性中心；个手性中心；C5C5、C6C6、C9C9、C13C13和和C14C14；分别为分别为5R5R、6S 6S、9R9R、13S13S和和14R14R，7 吗啡立体结构吗啡立体结构 NOHOCH3HHHOHABCEDB/CB/C环呈顺式，环呈顺式，C/EC/E环呈反式，环呈反式，C/DC/D环呈顺式；环呈顺式；环环A A、B B、D D处于同一平面，环处于同一平面，环E E为椅式构象，处为椅式构象，处于平面的前方，环于平面的前方，环C C为半船式构象，处于平面的为半船式构象，处于平面的后方。这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈后方。这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T T型。型。8 在酸性条件下加热时，可脱水并发生分子重在酸性条件下加热时，可脱水并发生分子重排，生成阿扑吗啡（排，生成阿扑吗啡（ApomorphineApomorphine），可兴奋呕），可兴奋呕吐中枢，起到催吐的作用。吐中枢，起到催吐的作用。阿扑吗啡具有邻二酚的结构，易被氧化生成阿扑吗啡具有邻二酚的结构，易被氧化生成暗紫红色的邻醌化合物。暗紫红色的邻醌化合物。H+NOHHOH3COHNCH3OO阿阿扑扑吗吗啡啡邻邻醌醌化化合合物物ONCH3OHHOH脱水重排脱水重排 9 在光的催化下可被空气中的在光的催化下可被空气中的O O2 2氧化，生成毒氧化，生成毒性大的伪吗啡（性大的伪吗啡（PseudomorphinePseudomorphine，又称双吗啡，又称双吗啡DimorphineDimorphine）和）和N N-氧化吗啡。氧化吗啡。氧氧 化化 OONCH3OHHOHONCH3OHHOHONH3CHOOHH+伪伪吗吗啡啡N-氧氧化化吗吗啡啡ONH3COHHOHO10 吗啡的临床用途及不良反应吗啡的临床用途及不良反应 镇痛作用强，小剂量至中等剂量可减轻持续镇痛作用强，小剂量至中等剂量可减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静、镇咳、止泻作用等。锐痛，同时还有镇静、镇咳、止泻作用等。不良反应较严重，连续使用可成瘾，产生耐不良反应较严重，连续使用可成瘾，产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状，因受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状，因此临床应用受限制。此临床应用受限制。ONCH3OHHOH367814173 3位酚位酚OHOH被醚化、被醚化、酰化，活性及成酰化，活性及成瘾性均下降瘾性均下降 6 6位醇位醇OHOH被醚化、被醚化、酯化、氧化成酮或酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾去除，活性及成瘾性均增加性均增加 7 78 8双键被还双键被还原，活性及成原，活性及成瘾性均增加瘾性均增加 N N上取代基的引入上取代基的引入对活性有较大的影对活性有较大的影响，可从激动剂转响，可从激动剂转为拮抗剂为拮抗剂 二、吗啡的衍生物二、吗啡的衍生物 12 ONCH3OHOHH3C3可待因可待因Codeine 可待因的镇痛作用是吗啡的可待因的镇痛作用是吗啡的1/61/61/121/12，成瘾性小，可作为中枢性，成瘾性小，可作为中枢性镇咳药。镇咳药。13 ONCH3OHOHH3CONCH3OHHOHO-脱脱甲甲基基口服后约有口服后约有10%10%的可待因经的可待因经O O-脱甲基脱甲基代谢而生成吗啡，因此镇咳药复方制代谢而生成吗啡，因此镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在剂中可待因的含量一般控制在5%5%。ONCH3OOHH3COCH3O海洛因海洛因 Heroin 由于海洛因的亲脂性强，易透过血脑屏由于海洛因的亲脂性强，易透过血脑屏障到达中枢，其活性是吗啡的两倍，但成障到达中枢，其活性是吗啡的两倍，但成瘾性更为严重，被列为瘾性更为严重，被列为禁用的毒品禁用的毒品。15 用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂，如吗啡拮抗剂纳洛酮成为拮抗剂，如吗啡拮抗剂纳洛酮（NaloxoneNaloxone）等。）等。17位位N上取代基的改造上取代基的改造 16 ONOHOOH6781417CH2 纳洛酮纳洛酮Naloxone 为阿片受体的完全拮抗剂，小剂量即能迅为阿片受体的完全拮抗剂，小剂量即能迅速逆转吗啡类药物的作用，是研究阿片受体速逆转吗啡类药物的作用，是研究阿片受体的理想工具药，临床上还用于吗啡类药物中的理想工具药，临床上还用于吗啡类药物中毒后的解救。毒后的解救。17 Synthetic Analgesics 第二节第二节 合成镇痛药合成镇痛药 18 结构类型结构类型 吗啡烃类（布托啡诺吗啡烃类（布托啡诺）苯吗喃类（喷他佐辛）苯吗喃类（喷他佐辛）哌啶类（盐酸哌替啶）哌啶类（盐酸哌替啶）氨基酮类（盐酸美沙酮氨基酮类（盐酸美沙酮 ）其它类其它类 （曲马朵（曲马朵 ）19 NOHHO布托啡诺布托啡诺Butophanol 既是既是受体拮抗剂，也是受体拮抗剂，也是受体激动剂，具受体激动剂，具有激动有激动-拮抗作用，称为拮抗性镇痛药，其镇拮抗作用，称为拮抗性镇痛药，其镇痛作用约强于吗啡痛作用约强于吗啡5 5倍，成瘾性小。倍，成瘾性小。一、吗啡烃（喃）类吗啡烃（喃）类（Morphinane）20 CH3CH3NHOCH3CH3 喷他佐辛喷他佐辛Pentazocine 第一个人工合成的非成瘾性阿片类镇痛药，第一个人工合成的非成瘾性阿片类镇痛药，属于拮抗性镇痛药，成瘾性很小。属于拮抗性镇痛药，成瘾性很小。其镇痛作用为吗啡的其镇痛作用为吗啡的1/61/6，临床用于减轻中，临床用于减轻中度至重度疼痛。度至重度疼痛。二、苯吗喃类二、苯吗喃类（Benzomorphane）21 三、哌啶类三、哌啶类（Piperidines）4 4-苯基哌啶类苯基哌啶类 4 4-苯胺基哌啶类。苯胺基哌啶类。22（一）（一）4-苯基哌啶类苯基哌啶类 其盐酸盐称度冷丁（其盐酸盐称度冷丁（DolatineDolatine）。）。为典型的为典型的受体激动剂，镇痛作用约为吗啡受体激动剂，镇痛作用约为吗啡的的1/101/10，作用维持时间较短。，作用维持时间较短。成瘾性等不良反应较吗啡轻，但也不宜长期成瘾性等不良反应较吗啡轻，但也不宜长期使用。主要用于创伤、手术后、癌症晚期等引使用。主要用于创伤、手术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛。起的剧烈疼痛。NCH3COC2H5O4 哌替啶哌替啶Pethidine 23 NCH2CH2OHH3CCH2CH2OHNN-烃化烃化 CH2CNNaNH2,CC-烃化烃化 NCOOHH3CH2SO4H2O 水解水解 NCOOC2H5C2H5OHH3C 酯化酯化 HCl.HClNCOOC2H5C2H5OHH3C 成盐成盐 CH3NH2O+氯代氯代 SOCl2NCH2CH2ClH3CCH2CH2ClNCNH3C盐酸哌替啶的合成盐酸哌替啶的合成 24（二）（二）4-苯胺基哌啶类苯胺基哌啶类 NNCOC2H54芬太尼芬太尼Fentanyl 受体激动剂，为受体激动剂，为强效镇痛药，约为哌强效镇痛药，约为哌替啶的替啶的500500倍，吗啡倍，吗啡的的8080倍。倍。临床用其枸橼酸盐。临床用其枸橼酸盐。25 芬太尼的特点芬太尼的特点 作用持续时间短（作用持续时间短（t t1/21/2为为240240分钟），分钟），成瘾性较小。成瘾性较小。适用于各种剧痛如外科手术前后的适用于各种剧痛如外科手术前后的镇痛和肿瘤后期的镇痛等。与麻醉药镇痛和肿瘤后期的镇痛等。与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。合用作为辅助麻醉用药。26 盐酸美沙酮盐酸美沙酮Methadone hydrochloride 左旋体镇痛作用强左旋体镇痛作用强，右旋体作用极右旋体作用极弱弱，供药用的为其外消旋体供药用的为其外消旋体。NCH3CH3CH3H3CO四、氨基酮类四、氨基酮类 Phenylpropylamines 27 为为受体激动剂受体激动剂，其镇痛作用与吗啡其镇痛作用与吗啡相当相当，可口服且作用时间长可口服且作用时间长，临床可用临床可用于创伤于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛癌症剧痛及外科手术后止痛。由于其耐受性由于其耐受性、成瘾性发生较慢成瘾性发生较慢，戒戒断症状轻断症状轻，可用做吗啡可用做吗啡、海洛因成瘾的海洛因成瘾的戒毒药戒毒药。盐酸美沙酮的特点盐酸美沙酮的特点 28 H3COOHCH2NCH3CH3 曲马朵曲马朵Tramadol 阿片受体激动剂。为强效镇痛药，作用阿片受体激动剂。为强效镇痛药，作用迅速。迅速。短时间应用时无呼吸抑制副作用，几无成短时间应用时无呼吸抑制副作用，几无成瘾性，可替代吗啡和哌替啶用于中重度、急瘾性，可替代吗啡和哌替啶用于中重度、急慢性疼痛的止痛慢性疼痛的止痛 。五、其它类型五、其它类型 29 NOHOCH3HHHOH吗吗啡啡NHOCH2CHCH3CH3HCCH3CH3喷喷他他佐佐辛辛NCH3COOC2H5哌哌替替啶啶CC6H5C2H5H3CCH3CH3N+O美美沙沙酮酮30 分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体中分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体中的平坦部位通过范德华力相互作用。的平坦部位通过范德华力相互作用。有一个碱性中心，并在生理有一个碱性中心，并在生理pHpH条件下大部分条件下大部分电离为阳离子，与受体表面的阴离子以静电电离为阳离子，与受体表面的阴离子以静电引力相结合。引力相结合。碱性中心和平坦的芳环处在同一平面上，而碱性中心和平坦的芳环处在同一平面上，而烃基部分（乙胺链部分）凸出于平面的前方，烃基部分（乙胺链部分）凸出于平面的前方，正好和受体的凹槽相适应。正好和受体的凹槽相适应。31 三点结合模型三点结合模型 一个负离子部一个负离子部位；位；一个适合芳环一个适合芳环的平坦区；的平坦区；一个与烃基链一个与烃基链相适应的凹槽部相适应的凹槽部位。位。NOOOHH凹凹槽槽负负离离子子部部位位平平坦坦区区氢氢键键接接受受部部位位32 思考题思考题 解热镇痛药和麻醉性镇痛药的镇痛作用解热镇痛药和麻醉性镇痛药的镇痛作用有什么不同？有什么不同？试写出吗啡的化学结构，并描述其立体试写出吗啡的化学结构，并描述其立体构型。构型。吗啡有哪些化学性质？和哪些官能团有吗啡有哪些化学性质？和哪些官能团有关？关？对吗啡进行结构修饰主要在哪些部位？对吗啡进行结构修饰主要在哪些部位？各举一例药物，并说明其镇痛作用和成各举一例药物，并说明其镇痛作用和成瘾性如何？瘾性如何？33 全合成镇痛药物主要有哪些结构类型？全合成镇痛药物主要有哪些