A抗心绞痛药.ppt

抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal Drugs 药理教研室药理教研室 一、概述一、概述 心绞痛心绞痛 是冠状动脉粥样硬化性心是冠状动脉粥样硬化性心脏病的常见症状脏病的常见症状，是由于冠状动脉是由于冠状动脉供血不足供血不足，心肌急剧的心肌急剧的、暂时的缺暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合征血与缺氧所引起的临床综合征。冠状动脉冠状动脉(狭窄狭窄,痉挛痉挛)供血供血 (供氧供氧)灌流减少灌流减少 收缩力减弱收缩力减弱 运动运动,情绪紧张情绪紧张,交感张力增加交感张力增加 需氧需氧 I.常见临床症状常见临床症状 -心绞痛心绞痛 -心肌梗塞心肌梗塞 -缺血性心肌病缺血性心肌病 II.分型分型 -劳累性心绞痛劳累性心绞痛 -自发自发性心绞痛性心绞痛 -混合性心绞痛混合性心绞痛 III.新的缺血症状新的缺血症状 -心肌顿抑心肌顿抑(1975)-心肌冬眠心肌冬眠(1984)-缺血预处理缺血预处理(1986)有氧有氧 缺氧缺氧(乳酸乳酸,无机无机P,H+,腺苷腺苷,ATP)胸痛胸痛 代谢改变代谢改变 心电图改变心电图改变 K+ST抬 高抬 高,T波 改波 改变变 心律失常心律失常 心肌缺血缺氧的原因心肌缺血缺氧的原因 心肌供氧与需氧失去平衡心肌供氧与需氧失去平衡 心肌供氧心肌供氧 冠脉血流量冠脉血流量 冠脉灌注压冠脉灌注压 侧枝循环侧枝循环 舒张时间舒张时间 心肌耗氧心肌耗氧 心肌收缩力心肌收缩力 心室壁张力心室壁张力 心率心率 心肌缺血缺氧的原因心肌缺血缺氧的原因 心肌供氧与需氧失去平衡心肌供氧与需氧失去平衡 目前已知的药物主要是通过心肌目前已知的药物主要是通过心肌耗氧耗氧 而达到而达到治疗目的治疗目的。治疗原则：治疗原则：冠状动脉供血冠状动脉供血供氧供氧 oror 心肌心肌耗氧耗氧 心肌供氧心肌供氧 冠脉血流量冠脉血流量 冠脉灌注压冠脉灌注压 侧枝循环侧枝循环 舒张时间舒张时间 心肌耗氧心肌耗氧 心肌收缩力心肌收缩力 心室壁张力心室壁张力 心率心率 抗心绞痛药物分类抗心绞痛药物分类 Nitroglycerin NO cGMP Myosin Light Chain Pi 硝酸酯类：硝酸甘油硝酸酯类：硝酸甘油 Propranolol-受体阻滞剂：普萘洛尔受体阻滞剂：普萘洛尔 Ca+Nifedipine 钙拮抗剂：硝苯地平钙拮抗剂：硝苯地平 硝酸酯类硝酸酯类 硝酸甘油硝酸甘油（Nitroglycerin），硝酸异山硝酸异山梨酯梨酯，戊四硝酯戊四硝酯，单硝酸异山酯均为单硝酸异山酯均为硝硝酸多元酯酸多元酯 具高脂溶性具高脂溶性 -O-NO2发挥疗效的关键部分发挥疗效的关键部分。硝酸甘油硝酸甘油 硝酸异山梨醇酯硝酸异山梨醇酯 硝酸酯类化学结构硝酸酯类化学结构 硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）【药理作用药理作用】舒张全身静脉和动脉，舒张全身静脉和动脉，降低心脏前后负荷降低心脏前后负荷；改变心肌血液重分布，改变心肌血液重分布，改善缺血区的灌注。改善缺血区的灌注。一一、改变血流动力学改变血流动力学，心肌耗氧量心肌耗氧量 LittleLittle dosedose:扩张静脉扩张静脉(容量血管容量血管),),降低前负荷：降低前负荷：回心血量回心血量心室容积心室容积室壁张力室壁张力前负荷前负荷心肌耗氧量心肌耗氧量；治疗量时治疗量时总耗氧量总耗氧量 LargerLarger dosedose:舒张动脉舒张动脉(阻力血管阻力血管)，降低后负降低后负荷：荷：外周阻力外周阻力心脏作功心脏作功后负荷后负荷心肌耗心肌耗氧量氧量；低血压时低血压时反射性心率反射性心率,心肌收缩力心肌收缩力耗氧量耗氧量 硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）缺血部位缺血部位 体循环体循环 降低前负荷降低前负荷 减少回心血量减少回心血量 降低后负荷降低后负荷 扩张扩张 动脉动脉 阻力血管阻力血管 扩张扩张 静脉静脉 毛细血管毛细血管 扩张扩张 硝酸酯类硝酸酯类 gliceril-trinitrt izosorbide-dinitrate izosorbide-5-mononitrate 2 2.改变心肌血液的分布改变心肌血液的分布，增加缺血区血供增加缺血区血供。选择性扩张冠脉大的输送血管和侧枝血管：选择性扩张冠脉大的输送血管和侧枝血管：促使血促使血液从输送血管经侧枝更多地流到缺血区液从输送血管经侧枝更多地流到缺血区，改善改善缺血区的血流供应缺血区的血流供应。降低左室充盈压降低左室充盈压，增加心内膜供血：增加心内膜供血：回心血量回心血量 左室舒张末压力左室舒张末压力,左室肌壁张力左室肌壁张力 心内膜血管阻心内膜血管阻力力 利于血液从心外膜流向心内膜缺血区；利于血液从心外膜流向心内膜缺血区；硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）硝酸酯类硝酸酯类：进入细胞：进入细胞释出释出NO2-加加H+还还原生成原生成NO 与与巯基巯基反应反应生成生成硝基硫醇类硝基硫醇类（S-nitrosothiols）中间产物中间产物活化鸟苷酸环活化鸟苷酸环化酶化酶cGMP生成生成 细胞内游离细胞内游离钙浓度钙浓度,激活激活cGMP依赖蛋白激酶依赖蛋白激酶抑制收缩蛋白抑制收缩蛋白血管扩张血管扩张。【舒张平滑肌的作用机制舒张平滑肌的作用机制】硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(+)GPT Ca2+松弛松弛 cGMP依赖蛋白激酶依赖蛋白激酶(+)收缩蛋白收缩蛋白 松弛松弛()内皮细胞内皮细胞 多种激动剂多种激动剂 Ach,5HT,缓激肽等缓激肽等 NO 瓜氨酸瓜氨酸 L-精氨酸精氨酸 NO合酶合酶(+)NO 平滑肌细胞平滑肌细胞 H+有机硝酸酯有机硝酸酯 cGMP 组织组织巯基巯基 硝基硫醇类硝基硫醇类 R.SNO R-SH NO2-舌下含服舌下含服：口腔黏膜吸收：口腔黏膜吸收生物利用度生物利用度80%（口服口服8%），且可避免且可避免“首过效首过效应应”；经经皮肤吸收皮肤吸收：2%软膏或贴膜剂睡前涂抹软膏或贴膜剂睡前涂抹。【体内过程体内过程】硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）防治防治各类心绞痛发作：首选药物各类心绞痛发作：首选药物 速效类：速效类：用以即时解除或缓解急性发作用以即时解除或缓解急性发作;坐位含坐位含服服;(卧位卧位回心血量回心血量；站位；站位体位性低血压体位性低血压)；长效类长效类：预防发作：预防发作。缩小心梗面积缩小心梗面积 充血性心力衰竭：强心苷疗效不佳时。充血性心力衰竭：强心苷疗效不佳时。急性呼吸衰竭和肺动脉高压急性呼吸衰竭和肺动脉高压 【临床应用临床应用】硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）【不良反应及耐受性不良反应及耐受性】扩张血管继发的不良反应扩张血管继发的不良反应面部潮红面部潮红，反射性心率增快反射性心率增快，脑血管扩张脑血管扩张，颅内压增颅内压增高高，搏动性头痛搏动性头痛，体位性低血压体位性低血压，晕厥；晕厥；眼内血管扩张眼内血管扩张眼内压升高眼内压升高，青光眼禁青光眼禁用用。硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）机制：机制：亚硝酸根离子亚硝酸根离子（NO2-）迅速使血红蛋白迅速使血红蛋白氧化成高铁血红蛋白氧化成高铁血红蛋白血红蛋白携氧能力下降血红蛋白携氧能力下降;静脉注射亚甲蓝静脉注射亚甲蓝(美蓝美蓝)解救解救使高铁血红蛋使高铁血红蛋白还原为血红蛋白白还原为血红蛋白。高铁血红蛋白血症：高铁血红蛋白血症：硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）连续服用连续服用23周后周后 即可出现；即可出现；本类药物存在本类药物存在交叉耐受性；交叉耐受性；耐受性机制耐受性机制：硝酸酯类在细胞内生成：硝酸酯类在细胞内生成NO过程中过程中SH氧化氧化 巯基消耗巯基消耗,含量减少所含量减少所致致。耐受性耐受性：硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）缺血部位缺血部位 体循环体循环 降低前负荷降低前负荷 减少回心血量减少回心血量 Ca2+-channels Tissue thiols 肌凝蛋肌凝蛋白轻链白轻链MLC 磷酸化磷酸化的的MLC RSH NO3-NO NO2-cGMP GTP 鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶 RSNO RSH+肌凝蛋肌凝蛋白轻链白轻链 松弛松弛 降低后负荷降低后负荷 扩张扩张 动脉动脉 阻力血管阻力血管 扩张扩张 静脉静脉 毛细血管毛细血管 扩张扩张 硝酸酯类硝酸酯类 gliceril-trinitrt izosorbide-dinitrate izosorbide-5-mononitrate 小小 结结 -受体阻断药受体阻断药 普萘洛尔普萘洛尔 propranolol 交感神经交感神经 心肌缺血心肌缺血 应激反应应激反应 神经因素神经因素 心脏作功心脏作功 -R阻断剂阻断剂【药理作用药理作用】-受体阻断作用受体阻断作用：阻断阻断-受体受体，心肌收缩力心肌收缩力，心率心率，血压血压 心肌耗氧量心肌耗氧量；对心肌抑制对心肌抑制心室容积心室容积，心室射血时间延长心室射血时间延长 心肌耗氧量心肌耗氧量 但总效应仍是减少心肌耗氧量但总效应仍是减少心肌耗氧量，缓解心绞痛缓解心绞痛。普萘洛尔普萘洛尔 propranolol 心肌耗氧量心肌耗氧量 非缺血区血管阻力非缺血区血管阻力 血液流向血液流向已失代偿性扩张的缺血区已失代偿性扩张的缺血区缺血区血流量缺血区血流量 ；心率心率 心舒张期相对心舒张期相对 有利于血液从心外膜有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区；血管流向易缺血的心内膜区；缺血区侧枝循环缺血区侧枝循环，缺血区灌注量缺血区灌注量。改善心肌缺血区供血改善心肌缺血区供血：【药理作用药理作用】普萘洛尔普萘洛尔 propranolol【临床应用临床应用】用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛绞痛；冠状动脉痉挛诱发的变异性心绞痛不宜应用：冠状动脉痉挛诱发的变异性心绞痛不宜应用：-受体阻断受体阻断，受体相对占优势受体相对占优势易致冠状动易致冠状动脉收缩；脉收缩；对心肌梗塞亦有效对心肌梗塞亦有效:梗塞面积梗塞面积,但心肌收缩力但心肌收缩力,慎用慎用。普萘洛尔普萘洛尔 propranolol 协同降低耗氧量：协同降低耗氧量：-受体阻断药受体阻断药对抗硝酸酯类所引起的反射性心率对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快；加快；硝酸酯类硝酸酯类可缩小可缩小-受体阻断药所致的心室容积增受体阻断药所致的心室容积增大大，心室射血时间延长心室射血时间延长，但二者都可降压但二者都可降压血压下降过多血压下降过多冠脉流量减少冠脉流量减少心绞痛心绞痛。-受体阻断药和硝酸酯类合用受体阻断药和硝酸酯类合用：宜选作用时：宜选作用时间相近的药物间相近的药物，如普萘洛尔与硝酸硝酸异山如普萘洛尔与硝酸硝酸异山梨酯合用：梨酯合用：普萘洛尔普萘洛尔 propranolol 心力衰竭：负性肌力，心室壁张力心力衰竭：负性肌力，心室壁张力；支气管扩张症；支气管扩张症；变异性心绞痛；变异性心绞痛；久用骤停：反跳现象；久用骤停：反跳现象；与维拉帕米合用：禁用或慎用与维拉帕米合用：禁用或慎用(负性频率负性频率,负性肌力负性肌力)。【不良反应及禁忌不良反应及禁忌】普萘洛尔普萘洛尔 propranolol 钙拮抗药钙拮抗药（Calcium Antagonists）【抗心绞痛作用抗心绞痛作用】现尚不能取代硝酸甘油现尚不能取代硝酸甘油 降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 舒张冠状血管舒张冠状血管 保护缺血心肌细胞保护缺血心肌细胞 【临床应用临床应用】对稳定型，变异型及心肌梗塞都有效对稳定型，变异型及心肌梗塞都有效 钙拮抗剂钙拮抗剂 抑制细胞膜上的Ca2+通道 Ca2+内流 血管平滑肌细胞内Ca2+解除冠脉痉挛 冠脉扩张 外周血管扩张 心肌耗氧量 冠脉阻力 减轻心肌缺血时细胞内Ca2+超载 组织内ATP消耗 保持线粒体功能 保持Ca2+内环境稳定 心肌供氧和需氧恢复 心肌细胞内水平Ca2+负性肌力作用 负性频率作用 负性传导作用 心率减慢 心肌耗氧量 对对变异性心绞痛变异性心绞痛最有效，对老年患者尤最有效