6-电离辐射对造血系统的作用.ppt

第六章 电离辐射对造血系统的作用 第一节 造 血 系 统 正常结构与 功能 一、造血的发育 来源：胚外中胚层的间充质细胞 1、卵黄囊造血 迁徙：卵黄囊（2W）肝脏（6W），脾（12W）骨（4月 后）（定居）卵黄囊造血时期主要是红系造血；粒系和巨核系细 胞很少。2、肝脏造血 妊娠40天以后，卵黄囊造血趋向衰竭，肝脏开始 造血，称第二代造血。肝脏造血主要以红系为主，粒系次之：原因：胚胎需要红细胞运送氧以满足迅速发育的需要 母体可以代为执行免疫功能，胎儿并不亟需粒 系细胞。3、脾脏造血 在肝脏造血时期，人胚胎约12周开始，脾也开 始造血，生成红系细胞、粒系细胞和淋巴系细 胞等。生成粒系细胞的功能持续时间短，红系保持到 出生前，淋巴系造血维持终生。4、骨髓造血、骨髓造血 妊娠5周开始，胚胎4个月后，肝脾造血功能明 显减弱，骨髓成为体内最主要的造血器官。二、造血器官与实质细胞 造血器官 骨髓：红 黄 造血索，内分各细胞系造血区 胸腺：1315岁，最重；30岁后萎缩 脾：胚胎5月，造血；以后免疫为主 淋巴结：散在分布 造血实质细胞 1.造血干细胞 具有高度自我维持或自我更新能力，进一步分化为各系 祖细胞潜能的低分化细胞。分为：全能、多潜能、多能干细胞等。特点 1)低分化细胞；主要存在于造血组织，少数在外周血(1%)；2）具有多向分化潜能，在适宜环境下，可向各类成熟血 细胞分化，产生和分化为各种血细胞；3）具有自我更新能力，产生与亲代相同的子代造血干细 胞；4）90以上处于G0期，强劲的增殖潜能。造血器官中干细胞数量比较 造血组织 红骨髓 肝 脏 脾 脏 胚胎（4-5个月）7.8 105 6.0 106 6.0 105 成体 4.4 107 25 1.0 106 2.造血祖细胞(hemopoietic progenitor cell)造血干细胞 造血祖细胞 各系幼稚血细胞 分为：红系、粒系、巨核和淋巴系造血祖细胞等。分化途径及条件见下图：三、造血微环境(hemopoietic inductive microenviroment,HIM)造血组织和器官内：支持造血干细胞定居、增殖 和分化的微小区域；分细胞性、细胞外以及细胞因子；不同组织、不同性质者支持不同种类的造血。细胞性基质：是造血组织中非造血实质细胞的细胞成份。是在 细胞水平调控造血的基础。包括：网状细胞、成 纤维细胞、巨噬细胞、血窦内皮细胞和脂肪细胞 等。基质干细胞（骨髓间充质干细胞）。不仅参与构成造血细胞生存、生长的微环境，且 其干细胞在特定条件下和特异因子的诱导下，可 向各类基质细胞、内外中胚层由来组织转化。意 义重大。造血基质细胞种类繁多、功能复杂。它们既可通 过细胞与细胞间近距离进行诱导影响；又能通过 分泌释放体液因子作用于造血干祖细胞的增殖及 分化。细胞外基质(extracellular matrix，ECM)：构成：糖蛋白、蛋白多糖和胶原等；胶原：HIM主要大分子，供造血细胞黏附；蛋白多糖：供造血因子黏附等。功能：细胞外基质主要由糖蛋白、蛋白多糖和胶 原组成。它们积极参与造血细胞生长、分化、粘 附、移动以及增殖的调控过程。甚至有人提出细 胞外基质是造血微环境的核心。造血微环境的功能与特点 1、HIM的发育是个体发育和种属进化中或造血 组织损伤后重建时造血干细胞种植的前提；2、HIM的诱导是影响造血干细胞向不同方向分 化的条件；3、体外复制不同的HIM条件，可获得不同系列 的造血祖细胞集落；4、造血系统损伤和恢复过程中都伴有HIM结构 和功能的变迁。造血微环境的调节 血细胞生成的早期阶段，即造血干细胞阶段，造 血微环境主要在细胞水平给以调节。中间阶段：即造血祖细胞和稍后阶段，主要在分 子水平进行造血微环境调节。晚期阶段：即成熟血细胞贮存、释放阶段，造血 微环境主要在组织水平参与调控。细胞因子 是HIM的重要造成；体内存在着正、负调控因子的调节网络；分类：1.集落刺激因子(coloby stimulating factor,CSF)凡能够刺激某种细胞集落生长者，包括M-CSF、G-CSF、EPO等；2.趋化因子(chemotactic factor,CF)具有趋化特殊类型细胞并参与免疫及变态反应的细胞 因子超家族。对多种细胞具趋化作用且对造血细胞具 有调控作用。3.血管内皮细胞刺激因子(vascular endothelial cell stimulating factor)部分对早期HSC有调控作用：诱导早期造血细胞向内 皮细胞分化、与造血生长因子协同、动员内皮细胞与 骨髓造血干细胞进入血循环并参与外周血管形成以及 抑制造血细胞凋亡等。4.干细胞生长因子(stem cell growth factor,SCGF)协同其他造血因子刺激造血细胞增殖，在早期HSC发 育中起重要作用。5.基质细胞衍生因子(stromal cell derived factor,SDF)对HSC的黏附和迁移性能，特别是对HSC的归巢具非 常重要作用；同时，对造血细胞的增殖具刺激作 用；还可以和多种细胞因子对造血细胞起协同作用。造血因子的结构和功能特性 1、多为低分子量的糖蛋白家族，分子量多介于10 80KD；2、信息含量丰富，构象特征明显，一个氨基酸残基的改 变即导致功能改变；3、主要作用方式为旁分泌和自分泌；4、作用灵敏，有效浓度为10-12Mol/L；5、通过靶细胞表面受体，影响细胞的增殖分化；6、作用有相对的系专一系和阶段性 7、刺激因子间有协同作用；8、同一细胞因子的多源性、多能性、多靶性和不同细胞 因子的同源性、同功性和同靶性并存；9、形成反馈系统和调控网络。四、血细胞的更新系统 (blood renewal system)粒系细胞：祖细胞原粒早幼粒中幼粒晚幼粒 杆状核 多叶核成熟 红系细胞：祖细胞原红早幼红中幼红晚幼红网织红 成熟 巨核系：祖细胞原巨核幼巨核颗粒型(成熟型)血小 板 血细胞生成动力学 根据各类细胞的功能特征、将血细胞生成的动力 学过程归纳成分裂增殖池、成熟贮存池和功能细 胞池三池。1、分裂增殖池：中幼粒、中幼红、幼巨核以前的发 育阶段。(可细分为造血干细胞分裂池、造血祖细 胞分裂池和骨髓分裂细胞池）；2、成熟贮存池：分裂增殖池其后发育阶段细胞亚群 不再分裂增殖，只能不断成熟释入血循环；3、机能池：各类成熟细胞。1.中性粒细胞更新系统 由HSC到晚幼粒约140h、到成熟粒细胞并出现在外周血约236284h 干细胞池 46d,增殖池 3.55.5d,0.4d,原、早、中晚、幼 粒 成熟储存池 晚幼粒、杆状、分 叶 功能池 2.红系细胞更新系统 干细胞池 祖细胞来源于HSC 增殖分化池 原/早/中晚幼红,140 功能池 成熟，40h 3.血小板更新系统 干、祖细胞池 有丝分裂，受SCF等调节 分化池 分裂形成巨核细胞 2.5d 机能池 成熟 4.淋巴细胞更新系统 干、祖细胞池 T:自胸腺/淋巴结和脾脏 再循环池 胸腺 血循环 胸腺 转化池 遇抗原时：B:骨髓 成熟的小淋巴细胞 T:免疫淋巴 B:浆细胞 干细胞池 增殖池 成熟贮存池 机能池 中性粒C 骨髓 骨髓 骨髓血液 外周血 保持干细胞数 量恒定 继续分裂 杆状核分叶 核 根据需要而变 化 保证血液中足 够的细胞量 红细胞 骨髓 骨髓 无 外周血 输送后代细胞 将细胞培养成 网织红 成熟为红细胞 血小板 骨髓 骨髓 无 外周血 多能干转化为巨 核细胞 巨核细胞分化 产生血小板 形成终末血小 板 淋巴C 胸腺、淋巴结、同左 无 同左 脾等 增殖分化为小淋 巴细胞 发挥免疫监视 和防御 发挥免疫功能 第二节 急性全身照射对造血系统的影响 电离辐射对血液系统的损伤效应倍受重视：1、造血组织是辐射高度敏感组织。受照后，血液系统很快 就有十分明显的数量、形态、功能及特性的变化；2、诊断：临床分类诊断的依据；3、治疗：减轻造血系统损伤和促进造血重建是临床治疗的 关键措施之一；4、病程和预后:在时相和程度上与血液变化密切相关；5、辐射远后效应:血液系统异常(贫血、白血病等）为辐射 的远后效应之一。血液系统辐射损伤特点 1、受照后其损伤早、重且恢复慢。其辐射损伤的修复能力相对较弱，其剂量存活曲线的“肩”较 窄。损伤后需数周甚至数月方能恢复,而造血组织承担机体 适应防御及维持正常生命活动的重要功能，故功能受损，后 果严重。2、造血干、祖细胞损伤使造血细胞增殖能力丧失或 抑制 造血干细胞和造血祖细胞是机体赖以生成血细胞、维持稳态 造血、保障生命活动正常进行的关键细胞，他们都具有较高 的辐射敏感性。因此，造血干、祖细胞遭受辐射损伤、增殖 分裂功能减弱或丧失及其以后能否恢复对骨髓型急性放射病 的发生和发展以及结局起十分重要的作用。血液系统辐射损伤特点 3、损伤程度与照射剂量关系密切 根据一定时间的损伤程度可以大致估计受照剂量，据此课 制定初步的治疗方案、措施。4、损伤有时相性，因此可作为临床病程病情和 预后判断指标 外周血象尤其是白细胞数的变化有明显的时相性，且与临 床分期的时间一致，其变化程度与病情轻重相平行。5、并发症 损伤后造血功能低下甚至衰竭，血细胞减少，诱发感染、贫血、出血等并发症，他们相互影响、彼此加重，从而形 成恶性循环。一、造血组织的辐射损伤 急性辐射损伤 慢性辐射损伤(略)造血组织的病理变化特点：照射后出现机能、代 谢、形态变化。形态上出现三方面的基本变化：细胞和组织的退行性变 ，包括变性和坏死。一方面射线 的直接作用，另一方面神经体液的调节障碍，表现细胞核 固缩、核碎裂、核溶解、核及胞浆空泡样变以及组织结构 的坏死。循环障碍，包括血管及血窦充血、出血、组织水肿等。代偿适应性反应 包括炎症性反应(乏细胞炎症为特征)吞 噬清除反应异常。1、骨髓的辐射损伤(早、快、敏感。0.5min即有荧光标记的坏死灶)时间 变化 有核细胞总数,有丝分裂指数 初期阶段 272 hr 骨髓中各系造血C的辐射敏感性顺序：淋 巴C红系C(原红、早幼）粒系（原粒、早幼粒、中幼粒）单核C巨核C 极期 4d15d 造血细胞基本消失，只有巨噬C和网 状C，造血功能接近停止 恢复期 16d20d 造血干C分裂增殖逐渐恢复。经1421d 后骨髓组织可充满髓腔，是外周血回升 的前提 2、淋巴结、脾及胸腺的辐射损伤 初期阶段 14d内，小、幼淋巴细胞 极期 高度萎缩，恢复期 形成小生发中 淋巴结 脾 胸腺 核肿大、固缩、碎裂，巨 噬细胞吞噬碎片；小出血 灶；淋巴小结消失 同上 同上，但碎片清除较慢 出血水肿，小结可 见再生细胞 同上 少见细胞再生 心，循环障碍 消失 恢复晚、慢 二、造血细胞的辐射损伤 造血细胞对辐射敏感性一般规律：幼稚阶段的 细胞分裂活动强则敏感；成熟者敏感性低，是 因为成熟细胞不再分裂之故。对于淋巴细胞，与其它系统胞不同，从幼稚到 成熟各发育阶段都敏感。淋巴细胞幼红细胞幼单细胞幼粒细胞巨核 细胞各系成熟血细胞网状细胞与脂肪细胞等。造血干细胞的辐射损伤 脾结节形成单位或脾集落形成（colony forming unit-spleen,CFU-S）：）：给致死剂量射线照射小鼠尾静脉内注入一定 数量的正常同系小鼠的骨髓细胞后，受体小 鼠脾表面出现肉眼可见的圆形结节，即脾结 节，每一个脾结节称为一个CFU-S。每一个 脾结节来源于单个细胞。截止目前为止还是据此来判断造血干细胞的 数量。因为尚无直接观察HSC的方法。脾结节形成有两种方法 内源性脾结节（CFU-S）：利用自身的造血细胞形 成的脾结节。即小鼠部分造血组织用铅屏蔽，如：股 骨、胫骨，其余部分进行致死剂量照射，存活的少量 造血干细胞在脾脏中增殖和分化，最后生成一定数量 大小的脾结节，称为内源性脾结节。外源性脾结节（CFU-S）：小鼠受到致死性剂量照 射，然后将正常小鼠造血干细胞（骨髓或外周血）输 入小鼠体内，使其在脾内增殖、分化、逐渐形成造血 细胞集落，表面突起，成为肉眼可见的结节，称为脾 结节或脾集落。1.造血干细胞的放射敏感性造血干细胞的放射敏感性 体内、外CFU-S的放射敏感性：体