USP29-1231-制药用水-中文译稿.doc

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　USP29-制药用水<1231> 　　　　　　 第38页　共38页 制药用水<1231> 引言 在药品、原料药和中间体，药典产品以及分析试剂的加工、制备和生产过程中，水被广泛用作一原料，组分和溶剂。此通用章节的信息提供了有关水的其它信息：未被包括在的水的专论中的属性，可以用以提高水质量的处理技术，以及在选择水源时应考虑最低水质量标准的描述。 此信息章节并未打算替代现有的条例或指导，现有的这些条例或指导涉及USA和国际的（ICH或WHO）的GMP问题，工程指导或其它关于水的条例（FDA、EPA或WHO）指导。其内容有有助于使用者更好地理解制药用水问题以及一些仅针对水的微生物和化学问题。此章节并不是关于制药用水的一个全面综合性的文件。它包括在水的处理、贮存和使用时需要考虑的基本信息点。保证制药用水以及生产符合相适用的政府条例、指南和各种类型的水的药典标准是使用者的职责。 这些水的化学纯度的控制是很重要的，并且是本药典中各论的主要目的。与其它药典产品不同，大批量水专论（纯化水和注射用水）也限制此产品是如何被生产的，因为认为纯化过程的本质与完善程度与（水）最终的纯度直接相关。在这些个论中所列的化学属性应被看作为一组最低的规范要求。对于某些应用来说，可能需要更加严格的规范以保证适合其特定的用途。关于这些水的适当应用的基本指导可以在正文中找到，并且在本章节中给出更进一步的解释。 对于很多水的用途来说，控制其微生物质量是很重要的。由于健康与安全的原因，所有具有药典标准的包装形式的水要求是无菌的，因为这些水的一些预期用途有此要求。USP认为大批量专论水的微生物规范是不适当的，并且未被包括在这些水的专论中。这些水可以被用于不同的用途，一些要求严格的微生物控制，而一些却未要求。对于一给定大批量水来说，所需的微生物规范取决于其用途。对于一些没有相关规范和检测的使用者来说，将不必需负担此难于控制的（水的微生物）属性的单个规范。然而，一些应用可能需要甚至更加严格的微生物控制，以避免微生物的繁殖，而微生物在水的纯化、贮存和分配过程中无处不在。当涉及“有多种用途的”或连续的水供应时，一个微生物规范将是不合适的。典型的，微生物规范用至少用48-72小时产生数据的实验方法来评估。因为制药用水是用连续的过程来生产，并且生产后立即用于产品和生产过程，在得到最后的实验结果之前，水很可能已经被使用了。如果不符合药典规范，那么要求调查对在上次取样的合格试验结果与随后取样的不合格试验结果之间所生产的所有产品批次的影响，并做出放行/拒收的决定。因为分析结果而导致的延迟，从而产生的技术与逻辑问题不排除使用者对微生物规范的需求。因此，这样的水系统需要在一受控状态下运行并保持在受控状态下，要求此系统被验证，以提供操作稳定性的保证，并且根据已制订的预警限和纠偏限对微生物属性进行定量的监测，而预警限和纠偏限将会提供系统控制的早期指示。水系统验证，预警/纠偏限以及规范被包括在此章节中。 水源所考虑的问题 为保证符合某些最低限度的化学与微生物质量标准，在原料药生产中所用的水，或不同类型的纯化水制备时所用的源水必须符合由美国环境保护署颁布的国家初级饮用水条例（NPDWR）（40 CFR 141）中的要求，或符合欧洲或日本的饮用水条例，或符合WHO饮用水指南。关于某些有机和无机污染物类型与数量的限度能够保证水将仅含有少量的、安全数量的潜在的有害化学物质。因此，水的预处理系统将被挑战以去除的少量的这些潜在的难于去除的化学物质。并且，在源水阶段有害化学污染物的控制可以消除在水被进一步净化后某些特殊检测的需要（例如，三卤甲烷和重金属）。 饮用水的微生物要求可以保证不含有大肠杆菌，如果确定大肠杆菌来源于排泄物，那么可能预示着可能存在其它潜在的致病性微生物和排泄物的病毒。符合这些微生物要求并不排除存在其它的微生物，如果在一原料药或制剂产品中发现这些微生物，将被认为是有害的（不希望出现的）。 为实现微生物控制，自来水公司向饮用水中加入了消毒剂。为此含氯的和其它氧化物已被使用了数十年，并且一般认为这些物质对人类是无害的。然而，这些氧化剂可以相互作用，出现具有消毒作用的副产物（DBPs），例如三卤甲烷（THMs，包括氯仿，溴二氯甲烷，二溴氯甲烷）以及卤代乙酸（HAAs，包括二氯乙酸和三氯乙酸）。所产生的DBPs量根据所用的消毒剂的量与类型而变化，并且在水中所发现的有机物的类型与数量可以随季节而变化。 由于认为在饮用水中高含量的DBPs对健康有害，因此，饮用水条例要求将它们控制到一般说来可以接受的无害的水平。然而，取决于用来进一步纯化的单元操作，在源水中的少量的DBPs可能会被带入最后的水中。因此，在实现有效的消毒作用时，在源水中具有最低限度的DBPs是很重要的。 在饮用水中的DBP水平可以通过使用这些消毒剂，例如臭氧、氯胺或二氧化氯，来降至最低。例如氯，它们的氧化性质足以破坏预处理单元操作，并且必须在预处理早期被去除。完全去除这些消毒剂中的某些消毒剂可能是有问题的。例如，氯胺在消毒过程中或预处理去除过程中会被降解，因此释放出氨，氨会被带入到最后的水中。预处理单元操作必须被设计和操作，以充分去除消毒剂，饮用水中的DBPs以及有害的消毒剂降解产物。如果被设计用以去除氯的单元操作没有警告，没有用含氯的来自市政（市政部门被强制要求停止用氯来消毒，以符合非常严格的EPA饮用水THM规范）的饮用水进行挑战，那么可能会出现一系列的问题。除氯工艺可能不能完全去除氯胺，氯胺能不可逆转地破坏下游的单元操作，而且在此过程过程中释放出的氨可能会通过整个预处理，并且使用最后的水不符合药典的电导率规范。如果饮用水的消毒剂发生了变化，那么纯化过程必须被重新评估，强调需要在制药用水生产商和饮用水提供者之间建立一良好的合作关系。 水的类型 有很多种不同级别的制药用水。一些在USP正文中被描述，USP正文规定了其用途，制备时可以接受的方法以及质量属性。这些水可以被分为两大类，批量水（典型地，在使用的工厂进行生产），和被包装的水（被生产、包装和灭菌，在有效期内保持其微生物质量）。有几种特定类型的被包装水，在指定的应用、包装限度和其它质量属性方面有所不同。 也有几种类型的水，在正文中没有涉及。这些是所有的批量水，只根据所描述的目的给出名称。这些水中的很多被用于指定的分析方法。相关的内容可能没有详细说明或指明某些质量属性或制备方法。这些非专论的水可能不必严格遵守所描述的或所指明的制备方法或属性。借助于其它方法生产的水或通过其它实验属性来控制的水，可能同样满足这些水的预期用途。保证这些水（即使不是按所述的来生产和控制）适合其它预期用途是使用者的职责。无论在药典哪个地方用到“水”这个词，而没有其它描述性的形容词或字句，其含义是可使用比纯化水更低级别的水。 接下来的内容是对不同类型制药用水的一个简短的描述以及制药用水的重要作用或用途。图1可能会有助于理解某些类型的水。 大量的专论中的水和蒸汽 下述的水一般是用多个单元操作水系统来生产的大量的水，并且通过管路系统被分配到同一工厂的使用点。这些特定的制药用水必须符合相关专论中所规定的属性。 纯化水－纯化水（参见USP正文），在非注射用制剂的生产被用作一个辅料；并且可以用于其它药物应用方面，例如可用作某些设备以及非注射用产品相接触的组分的清洗。除非另有说明，纯化水也可被用于所有的检查实验与含量分析（在指明用水的时候）（见凡例）纯化水在整个USP－NF中被提及，regardless of the font and letter case used in its spelling ,water complying with the Purified Water monograph is intended.纯化水必须符合离子的和有机的化学纯度的要求，而且必须能够预防微生物的繁殖。用来生产纯化水的源水的最低要求是饮用水。源水可以通过单元操作来纯化，单元操作包括去离子作用、蒸馏、离子交换、反渗透、过滤或其它适宜的纯化操作。纯化水系统必须被验证，以便能够可靠地、连续地生产和分配合格的化学与微生物纯度的水。在环境条件下纯化水系统特别容易形成粘着力强的微生物膜，流出的水中不希望有能生长发育的微生物或内毒素，但微生物膜是其来源。这些系统要求经常消毒和微生物监测，以保证在使用点的水符合适当的微生物质量指标。 饮用水 （符合US EPA NPDWR或EU或日本的饮用水条例或WHO关于饮用水的指南） 如果符合，不需要进一步纯化 特定制药用途的水 （例如，最初的清洗，API加工或组分用水） 透析用水 不具反应性的包装 常见的处理步骤包括： 预过滤　　去离子　　软化 反渗透　　除氯　　　蒸馏 除氨　　　超滤　　去除有机物 紫外灯 分析试剂用水 非注射剂型的清洁与组分用水 纯化水 包装 透析用水（散包装） 注射用水 蒸馏或与之等同或更高级的工艺，以去除化学物质与微生物 纯化水（散包装） 包装并灭菌 无菌的纯化水 灭菌 图1　制药用水　 注射用水（散包装） 无菌的注射用水 无菌的冲洗用水 抑菌的注射用水 无菌的吸入用水 注射剂型的清洁与组分用水 纯化水正文也允许商业目的的散包装。当如此操作时，所要求的规范除了无菌与标示外，与无菌纯化水包装的规范相同。这种非无菌包装的水有可能会出现微生物污染和其它质量变化。因此，这种形式的纯化水应以限制微生物生/长的方式制备和贮存和/或在微生物繁殖使得其不利于预期用途之前被及时使用。并且，还取决于所使用的包装材料，可能会有可萃取的化合物从包装材料中侵入到水中。尽管此产品可能符合其所要求的化学属性，这些可萃取物可能使得水不再适用于某些用途。在表明使用纯净的散装形式的水的地方，在生产、临床或分析方面应用此种包装水产品时，保证此包装水适用于其用途是使用者的职责。 注射用水－注射用水（见USP正文）在注射剂和其它必须控制产品内毒素的制剂的生产中被用作一辅料，并且在其它制药方面被应用，例如，某些设备和与注射剂产品相关的辅料的清洗。用来生产注射用水的源水的最低质量是被U.S.EPA，EU，日本或WHO中所规定的饮用水。此源水可以被预处理，使得它适于后续的蒸馏（或根据正文使用任何经过验证的工艺）。最后的水必须符合纯化水的所有化学要求，以及附加的细菌内毒素规范。由于内毒素是由各种微生物产生的，而这些微生物易于寄居在水中。纯化、贮存和分配注射用水的设备和系统所使用的操作法必须被设计，使得微生物污染降至最低或预防微生物污染，以及去除源水中引入的内毒素。注射用水系统必须被验证，以便能可靠地、连续地生产与分配此质量的水。 注射用水正文也允许因商业目的而进行散包装。所要求的规范包括细菌内毒素检查，以及包装的无菌纯化水中的那些规范（标示除外）。散包装的注射用水被要求为无菌的，因此消除了微生物污染的质量变化。然而，包括可萃取物可能使此水不再适于某些用途。在表明使用比较纯净的散装形式的水的地方，在生产、临床或分析方面应用此种包装水产品时，保证此包装水适用于其用途是使用者的职责。 血液透析用水－省略。 纯蒸汽－省略。 包装的专论中的水 下述的专论中的水是包装形式的纯化水或注射用水，这些包装形式的水已被灭菌以保持其微生物性质。这些水根据它们名称所指示的，可能有特定的预期用途，也可能对那些用途相关的包装配置方面有所限制。一般来说，这些包装的水可以用来代替散装形式的水。然而，使用者应考虑用于此产品的包装和灭菌工艺，在有效期内可能会从包装材料中萃取一些物质侵入到水中，使得它不如最初装入包装的水纯净。这些水的化学属性仍由原来的湿化学法来规定，并且他们在用水电导率和TOC替代之前，规范与那些先前用于批量制药用水的规范相似。在表明使用比较纯净的散装形式的水