中国药典2010年版-国家药典委员会.doc

附件： 《中国药典》2010年版（三部）凡例、通则 及附录定稿会会议纪要 按照2010年版《中国药典》编制的统一安排，我委于2009年3月18-20日在京召开了2010年版《中国药典》三部凡例、通则及附录的定稿会。来自病毒制品、细菌制品、血液制品、生物技术产品以及微生物专业委员会的相关委员、中检所和参与批签发的7个地方药检所的有关专家、我委生物制品标准处、业务综合处相关人员以及部分生物制品生产企业代表共约40人参加了会议。会议对2010年版《中国药典》三部凡例、9个通则及16个通用性附录的增修订进行了审定，确认了下列增修订意见，会议主要内容纪要如下： 一、凡例 （一）、名称及编排项下，增订微生态活菌制品总论及体外诊断试剂的收载。 （二）、设施与生产质量管理项下第（2），修订为：人血液制品应使用专用设备并在专用设施内进行生产，不得与其他异种蛋白制品混用。 （三）“制造”项修订为“基本要求”，修订内容为： 1、设施与生产质量管理项下增订：（4）涉及感染性材料的操作应符合国家生物安全的相关规定。 2、辅料及原料项下将“原料”修订为“原材料”，质量要求增订应符合现行《中国药典》三部的规定， “本版药典未收载者，必须制定符合药用要求的标准”修订为“本药典未收载者，必须制定符合产品生产和质量控制要求的标准”。 3、增订“七、生产过程中防腐剂使用的相关要求”项，增订内容为：1、抗生素的使用 生产过程中抗生素的使用应符合以下原则： （1）除另有规定外，不得使用青霉素或其他β-内酰胺类抗生素。（2）成品中不得使用抗生素作为防腐剂。（3）生产过程中，应尽可能避免使用抗生素，必须使用时，应选择安全性风险相对较低的抗生素，且产品的后续纯化工艺应保证可有效去除制品中的抗生素，去除工艺应经验证；如后续工艺不能有效去除抗生素，则不得添加。病毒性疫苗生产中应仅限于在细胞制备、细胞增殖过程中使用抗生素。（4）生产过程中使用抗生素时，成品检定中应检测抗生素残留量，并规定残留量限值。 2、防腐剂的使用 （1）应尽可能避免在注射剂的中间品和成品中添加防腐剂，尤其是含汞类的防腐剂；（2）供静脉用的注射液不得添加任何防腐剂；单剂量注射用冻干制剂中不得添加任何防腐剂；单剂量注射液应尽可能避免添加防腐剂；（3）对于多剂量制剂，根据使用时可能发生的污染与开盖后推荐的最长使用时间来判断是否使用有效的防腐剂。如需使用，应证明防腐剂不会影响制品的安全性与效力。（4）成品中含防腐剂的制品，其防腐剂应在有效抑菌范围内采用最小加量，且应设定限量控制。” 4、生产及检定用动物 （1）原“（1）”内容修订为：制备注射用活疫苗的动物细胞，应来源于无特定病原体（SPF级）动物；生产口服疫苗和灭活疫苗的动物细胞应来自清洁级或清洁级以上动物。所用动物应符合实验动物微生物学和寄生虫学检测要求（附录XIII B、XIII C）的相关规定）。小鼠应使用纯系品种。 （2）增订“（7）生产用菌、毒种需用动物传代时，应使用SPF级动物。” 5、增订“九、生产工艺”项，增订内容： 1、生产工艺应经验证，并经国家药品监督管理部门批准。2、疫苗生产中应确定菌、毒种和细胞基质（病毒性疫苗）的具体代次，同一品种不同批制品的菌、毒种及细胞代次均应保持一致。3、生产工艺中涉及病毒、细菌的灭活处理时，应确定灭活工艺的具体步骤及参数，以保证灭活效果。4、疫苗生产过程中，应规定菌毒种的具体接种量，原液配制时应规定有效成分或活性单位加入的定值；多次收获的病毒培养液，任一瓶的任一次收获液污染，该瓶的任一次收获液均不得用于生产。5、减毒活疫苗更换工作种子批时，应对生产的前五批疫苗进行减毒稳定性的评估。 6、增订“十、质量控制”项，增订内容：制品的质量控制应包括安全性、有效性、可控性。1、对于规定中的各种杂质检查项目，系指制品按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生的非目标成分（如残留溶剂、残留宿主细胞蛋白以及目标成分的聚合体、裂解物等）；生产过程中如采用有机溶剂或其他物质进行提取、纯化或灭活处理等，生产的后续工艺应能有效去除，去除工艺应经验证，残留量应符合残留溶剂测定法的相关规定（附录XXX）。2、除另有规定外，制品有效性的检测应包括有效成分含量和效力的测定。3、应对制品的聚合物和降解产物进行检测。4、纳入原“十一、检测方法”的相关内容。5、有量化指标的质量标准应设定具体上、下限。 （四）、精确度 1、取消“十一条（4）条 除另有规定外，检定用的诊断试剂应经国家药品监督管理部门批准。”的规定 2、增订：（3）试验中规定“按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算”时，除另有规定外，应取未经干燥（或未去水，或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重（或水分，或溶剂）扣除。 （五）、包装、标签、使用说明、贮藏、运输 1、将原二十项贮藏和运输的规定修订为：“除另有规定外，生物制品应在2～8℃避光贮藏和运输。液体制品严禁冻结”。 2、将原“二十二”项修订为：除另有规定外，复溶冻干制剂的稀释剂应与制品复合包装，独立包装的复溶冻干制剂的稀释剂应有生产批准文号。 （六）、建议取消“生物制品术语及名词解释”中释义不明确或与现有管理要求不符的术语和名词。 二、通则 （一）、生物制品分批规程 1、原“1”项下内容修订为：生物制品批号应由质量保证部门审定。 2、原“2”项下内容修订为：…….。某些制品还可加英文字母或中文，以表示某特定含义。增订：亚批号的编码顺序为“ 批号 – 数字序号”。 如某制品批号为：200801001，其亚批号应表示为：200801001-1，200801001-2，……。 3、原“3”项下内容修订为：同一批号的制品，应来源一致、质量均一，按规定要求抽样检验后，能对整批制品作出评定。 4、原“4”项下内容修订为：4、批、亚批及批号确定的原则 成品批号应在半成品配制后确定，配制日期即为生产日期。非同日或同次配制、混合、稀释、过滤、灌装的半成品不得作为一批。 制品的批及亚批编制应使整个工艺过程清晰并易于追溯，以最大限度保证每批制品被加工处理的过程是均一的。 单一批号的亚批编制应仅限于以下允许制定亚批的一种情况： （1）半成品配制后，在分装至终容器之前，如须分装至中间容器，应按中间容器划分为不同批或亚批。 （2）半成品配制后，如采用滤器过滤，应按滤器划分为不同批 (或亚批)号。 （3）半成品配制后直接分装至终容器时，如采用不同分装机进行分装，应按分装机划分为不同亚批。 （4）半成品配制后经同一台分装机分装至终容器，采用不同冻干机进行冻干，应按冻干机划分为不同亚批号。 （二）、生物制品分装和冻干规程 1、分装、冻干容器及用具项下：取消对容器灭菌条件的具体规定，修订为“按照验证结果确定灭菌工艺以确保达到灭菌效果。” 2、分装、冻干车间项下将“2”修订为：以下情况不得使用同一分装间和分装、冻干设施进行分装、冻干：（1）不同给药途径的疫苗；（2）预防类生物制品与治疗类生物制品；（3）减毒活疫苗与灭活疫苗；（4）血液制品进行病毒灭活处理前与灭活后处理。 交替使用同一分装间和分装、冻干设施时，在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁效果应定期验证。 3、待分装半成品的规定，将“1”修订为：除另有规定外，半成品自配制完成至分装的放置时间应不超过规定的检定时间。 4、分装要求 （1）删除第2项“原容器为大罐当日未能分装完者，可延至次日分装完毕”。增订“同一容器的制品，应根据验证结果，规定分装时间，最长不超过24小时”； （2）取消第7项分装量中抗毒素的相关规定，保留其他规定。 5、冻干要求，第3项明确“真空封口者应在成品检定中抽样测定真空度”。 6、第9项标题修订为“抽样、检定”，项下内容修订为：分装、冻干后制品应每批抽样进行全检，如分亚批，应根据亚批编制的情况确定各亚批需分别进行检测的项目。抽样应具有代表性，应在分装过程的前、中、后三个阶段或从不同层冻干柜中抽取样品。 （三）、生物制品包装规程 1、取消总则项下“3. 已分装或冻干后制品，经质量检定部门检定合格和综合评定，对符合质量标准者发出包装通知单后，方可进行包装。有专门规定者除外”的规定。 2、在药品说明书项下，取消“2、3、4”项规定，增订：2、人血液制品说明书应注明相关警示语：因原料来自人血，虽然对原料血浆进行了相关病原体的筛查，并在生产工艺中加入了去除/灭活病毒的措施，但理论上仍存在传播某些已知和未知病原体的潜在风险，临床使用时应权衡利弊。3、使用抗生素的制品，应在说明书中注明对所用抗生素过敏者不得使用的相关警示语。 （四）、生物制品国家标准物质制备和标定规程 1、国家生物标准品项下，定义修订为：国家生物标准品，系指用国际生物标准品标定的，或由我国自行研制的（尚无国际生物标准品者）用于定量测定某一制品效价、毒性或含量的标准物质，其生物学活性以国际单位（IU）、单位（U）或以重量单位（g, mg等）表示。 2、标准物质的配制、分类、冻干和熔封项下，冻干标准品的水分由应不高于3%修订为不高于2%。 （五）、血液制品原料血浆规程 1、规程名称由“血液制品原料血浆规程”修订为“血液制品生产用人血浆”。 2、供血浆者血液检验项下增订有关检测程序的要求和说明： 3、在不能供血浆的情况中增订对变异性克-雅氏病的相关要求。 4、对“供血浆者接受免疫接种后供血浆的规定”，明确“近期接受过免疫接种的无症状供血浆者，经下列期限后方可供血浆。”不包括特异性免疫血浆制备时的免疫接种。 5、丙氨酸氨基转移酶(ALT)检测增订“速率法”及检测限。血浆蛋白浓度由55g/l修订为50g/l。 6、血浆检测项下增订合并血浆HBsAg、HIV-1和HIV-2抗体、HCV抗体、乙型肝炎表面抗体以及特异性血浆抗体效价的检测。 7、血浆贮存项下增订血浆采集后应快速冻结；用于分离人凝血因子VIII的血浆，保存期由自血浆采集之日起应不超过6个月修订为1年；用于分离其他血液制品的血浆保存期由自血浆采集之日起应不超过2年修订为3年。 （六）、免疫血清生产用马匹检疫和免疫规程 1、“马匹选购”项下将“条件允许时可进行马传染性贫血及马副伤寒性流产等检查”修订为“必要时可进行布什杆菌病及马传染性贫血等检查”；“马匹检疫”项下对“马副伤寒性流产” 检测要求修订为“必要时可进行马副伤寒性流产检查，采用试管凝集试验”。 2、血浆分离项下对“严重溶血或严重黄疸者”血浆的处理修订为“发现严重溶血或严重黄疸者应予废弃”。 （七）、生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程 1、对生产用细胞库细胞基质总的要求 （1）细胞系/株历史资料的要求项下“1、细胞系/株来源资料”增订获取已建株或系的细胞系/株来源和相关背景资料的相关要求。 （2）细胞库的建立项下增订主细胞库、工作细胞库的代次要求，以及对复苏后细胞存活率的规定。 （3）细胞检定项下，增订对终末代次细胞进行全检的规定；细胞内、外源病毒因子检查项下“（1）细胞形态观察及红细胞吸附试验”项， 明确贴壁细胞或半贴壁细胞进行红细胞吸附试验； “（2）不同细胞传代培养法检测病毒因子”项下增订待检细胞接种同种属同组织类型来源的细胞，以及试验应设立病毒阳性对照的规定；“（3）接种动物和鸡胚法检测病毒因子”项下增订结果判定要求；将动物体内接种法检测外源病毒因子试验的细胞浓度统一规范为“大于1x107细胞/ml”；“（4）逆转录病毒及其他内源性病毒或病毒核酸的检测”项下，明确逆转录酶活性测定方法,可采用产物增强的逆转录酶活性测定法(PERT)法或其他灵敏度相当的检测逆转录酶的方法。 （4）生产用细胞培养项下， （1）增订根据研究结果确定生产用细胞的最高限定代次的要求； （2） 外源病毒因子检查方法于各论方法统一，按附录ⅫC方法进行 。 2、连续传代细胞系的特殊要求 增订对于病毒类制品，在生产末期对生产对照用细胞进行细胞鉴别