中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识.doc

中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识 嗜麦芽窄食单胞菌已成为临床重要条件致病菌，而临床医生在嗜麦芽窄食单胞菌感染的诊断、治疗和预防控制上存在诸多困惑。为提高嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治与防控水平，由《中华医学杂志》组织，28位国内知名专家共同发起，邀请全国187位专家参与，历时11个月，召开了12场专题讨论会，经过充分的意见搜集和讨论，最终达成了这份《中国嗜麦芽窄食单胞茵感染诊治与防控专家共识》。共识的制定得到了卫生部行业基金(临床多重耐药菌医院感染防控研究及应用，编号201002021)及国家自然科学基金(抗生素压力对嗜麦芽窄食单胞茵致病性的影响。编号30971318)的支持。共识荟萃了国外嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治与防控的进展．总结了我国绝大多数权威专家对于嗜麦芽窄食单胞茵感染诊治与防控的宝贵经验，是规范嗜麦芽窄食单胞茵感染诊治和防控的指导性文件。嗜麦芽窄食单胞茵具有独特的病原学和临床特点，对其感染和治疗的认识尚在不断深入，缺乏循证证据级别高的临床研究可供借鉴，嗜麦芽窄食单胞茵感染诊治和防控专家共识一定存在许多问题和缺陷，希望各位专家积极探索，积累循证医学证据，不断完善专家共识，服务临床。一、共识目的和意义嗜麦芽窄食单胞菌是一种广泛存在于自然界和医院环境的革兰阴性条件致病菌。随着广谱抗菌药物和免疫抑制剂的广泛应用以及侵袭性操作的不断增多，该菌的分离率呈逐年上升趋势，已成为医院获得性感染的重要病原菌之一，位于临床分离非发酵菌第3位。嗜麦芽窄食单胞菌致病力弱，其感染常出现在免疫力低下、病情危重的患者，可引起免疫力低下患者肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染、颅内感染、尿路感染等。同时该菌通常对多种抗菌药物固有耐药，给临床抗感染治疗和感染防控带来挑战。目前，在嗜麦芽窄食单胞菌感染的诊断、治疗和预防控制上存在诸多困惑，缺少科学、规范、操作性强的指导性文献，制定针对该问题的专家共识将能规范并提高我国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治及防控水平。二、流行病学、耐药状况及主要耐药机制1．流行病学：嗜麦芽窄食单胞菌是广泛存在于土壤、植物、人和动物体表及医院环境的革兰阴性杆菌，属条件致病菌。中国CHINET细菌耐药监测网2005--2011年资料显示，该菌分离率居于所有革兰阴性菌的第5～6位，非发酵菌的第3位。中国CHINET监测网2011年度耐药监测数据表明，嗜麦芽窄食单胞菌占所有革兰阴性菌的4.45%，非发酵菌的11.61%。由于所研究的人群的免疫缺陷程度和潜在疾病的差异，嗜麦芽窄食单胞菌的感染率为7.1～37.7例/10 000出院人群。由嗜麦芽窄食单胞菌所引起的感染以下呼吸道感染最为常见，特别是结构性肺病如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化患者的慢性感染、院内获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎(VAP)。另外还可引起血流、泌尿系、腹腔、皮肤和软组织等部位的感染。研究显示，慢性呼吸道疾病、免疫功能低下、重度营养不良、低蛋白血症、肿瘤化疗、重症监护病房(ICU)人住时间长、气管插管或气管切开、留置中心静脉导管、长期接受广谱抗菌药物尤其是碳青霉烯类抗生素治疗是嗜麦芽窄食单胞菌感染的易患因素。国外近期文献报道，该菌所致的血流感染病死率达14%～69%，VAP病死率为10%～30%。脓毒性休克、肿瘤及器官衰竭是嗜麦芽窄食单胞菌感染相关死亡的危险因素。2．耐药现状：嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药，对青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素耐药率高。中国CHINET监测网2005—2011年资料显示，嗜麦芽窄食单胞菌对米诺环素的耐药率最低，介于1%～4%；对左氧氟沙星的耐药率为10.0%～16.4%；对磺胺甲噁唑(SMZ)/甲氧苄啶(TMP)的耐药率为11%～18%；对头孢哌酮/舒巴坦耐药率为13.8%～19.1%。SENTRY全球细菌耐药监测研究显示嗜麦芽窄食单胞菌对替卡西林/克拉维酸耐药率为54.7%。3．主要耐药机制：嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗菌药物固有耐药。主要机制有产生抗菌药物水解酶、细菌膜通透性下降、药物的主动外排系统和生物被膜屏障。嗜麦芽窄食单胞菌天然产L1型金属β内酰胺酶和L2型头孢菌素酶，能水解包括头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β内酰胺类抗生素以及某些酶抑制剂的复合制剂，Ll和L2酶产生量与菌株16S rRNA基因型有关，导致对β内酰胺类抗生素敏感性差异。主动外排系统SmeABC、SmeDEF可介导对β内酰胺类、氨基糖苷类、四环素、氯霉素和喹诺酮类抗菌药物耐药。少量嗜麦芽窄食单胞菌野生株在染色体上还带有qnr基因，与拓扑异构酶gyr变异、smeDEF高表达共同介导喹诺酮类耐药。SMZ/TMP耐药与I类整合子的sul基因和插入元件ISCR相关的sul2基因介导有关。生物被膜的形成是嗜麦芽窄食单胞菌耐药性的又一因素，嗜麦芽窄食单胞菌借助生物被膜不仅可以黏附于医用材料(如气管插管)，也可黏附于组织细胞上，长期定植于体内，是慢性感染反复发作的主要原因。三、感染病原微生物诊断符合规范采集的血液、脑脊液、胸腹水等无菌体液培养到嗜麦芽窄食单胞菌对其感染具有诊断价值。呼吸道标本、尿液、通过留置管采集的体液如胸水、腹水等分离到嗜麦芽窄食单胞菌不能作为其感染的确诊依据，需结合临床进行判断。1．临床合格标本的采集：根据临床感染类型采集合适的标本，应尽可能在病程早期、急性期且在使用抗菌药物之前采集标本，标本采集后应及时送检(通常2．嗜麦芽窄食单胞菌的微生物学鉴定：嗜麦芽窄食单胞菌常和铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、金黄色葡萄球菌等引起混合生长，在培养基上应注意观察。嗜麦芽窄食单胞菌属于非发酵革兰阴性杆菌，单个或成对排列，专性需氧，触酶阳性，氧化酶阴性，动力阳性，氧化葡萄糖和麦芽糖，血平板上菌落呈淡黄或棕色，有氨气味，不溶血，但在菌落周围变成绿色。关键鉴别试验包括氧化酶试验阴性、氧化葡萄糖和麦芽糖、DNA酶和赖氨酸脱羧酶阳性、极端丛生鞭毛。目前，临床微生物实验室采用传统的生化试验和自动化细菌鉴定系统(如API 20NE、Vitek 2、Phoenix和MicroScanWalkAway等)均能鉴定嗜麦芽窄食单胞菌。3．嗜麦芽窄食单胞菌的药敏实验：嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗菌药物耐药，在治疗过程中还可发生敏感性的改变，因此准确可靠的药敏结果对治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染具有重要意义，但是嗜麦芽窄食单胞菌体外药敏试验还存在一些不确定的因素，如抗菌药物的选择、药敏方法、药敏结果的准确性、不同药敏方法结果的相关性等。欧洲抗菌药物敏感性试验委员会(EUCAST)仅推荐测试SMZ/TMP[纸片扩散法和最小抑菌浓度(MIC)法]，而美国临床及实验室标准协会(CLSI)推荐肉汤或琼脂稀释法、纸片扩散法测定米诺环素、左氧氟沙星和SMZ/TMP，肉汤或琼脂稀释法测定头孢他啶、替卡西林/克拉维酸和氯霉素。对其他抗菌药物药敏结果仅报告MIC值或抑菌环直径，折点的判读实验室常参照铜绿假单胞菌、不动杆菌或其他非肠杆菌科细菌，头孢哌酮/舒巴坦参照头孢哌酮折点。应注意的是不同药敏方法测定的结果可能会不一致，有文献报道与琼脂稀释法比较，纸片扩散法和E试验测定替卡西林/克拉维酸耐药率偏高，环丙沙星耐药率偏低，纸片扩散法测定多黏菌素耐药率偏低，自动化仪器Phoenix系统测定哌拉西林/三唑巴坦耐药率偏低。四、感染治疗(一)抗菌治疗原则应综合考虑感染病原菌的敏感性、感染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点选用抗菌药物。主要原则有：(1)选用对嗜麦芽窄食单胞菌有较好抗菌活性的药物，并根据PK/PD理论制定恰当的给药方案；(2)肝肾功能减退、老年人、新生儿患者需按照其病理生理特点合理用药；(3)联合用药适用于严重感染、广泛耐药或全耐药菌株感染等情况；(4)轻、中度感染患者口服给药，重症患者静脉给药。(5)抗菌治疗同时采用其他综合性治疗措施。(二)抗菌药物简介嗜麦芽窄食单胞菌的治疗推荐基于历史证据、病例系列、病例报道和体外药物敏感试验研究，缺乏前瞻性、随机、对照临床试验结果的支持。治疗选用药物有SMZ/TMP、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂(头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸)、氟喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星)、四环素类(米诺环素、多西环素)、甘氨酰环素类(替加环素)和黏菌素。抗假单胞菌头孢菌素耐药率高，且应用过程中可诱导耐药；碳青霉烯类抗生素天然耐药；氨基糖苷类耐药率高，单药不推荐。1．SMZ/TMP：SMZ/TMP为嗜麦芽窄食单胞菌感染的推荐治疗药物。本品为抑菌剂，给药剂量通常较大(国际推荐剂量按TMP计，每日≥15 mg/kg，国内常规剂量2～3片每日3次；SMZ/TMP片剂或针剂含量均为每片或每支SMZ 400 mg，TMP80 mg)。治疗过程中细菌易发生耐药。不良反应有皮疹、肝毒性、骨髓抑制、肾毒性、血尿和电解质异常。大剂量应用时需警惕骨髓抑制，尤其是血液系统恶性肿瘤接受骨髓抑制化疗的患者。2．替卡西林/克拉维酸：国际上曾推荐替卡西林/克拉维酸用于嗜麦芽窄食单胞菌的治疗，但近年来细菌对其耐药性明显增加，通常用于SMZ/TMP过敏或不能耐受的患者。替卡西林/克拉维酸给药方案为每次3.2 g静脉滴注(其中替卡西林3.0 g，克拉维酸0.2 g)，每4—6小时1次。3．头孢哌酮/舒巴坦：头孢哌酮/舒巴坦体外对嗜麦芽窄食单胞菌具有良好抗菌活性，成人常用剂量为3.0 g(头孢哌酮/舒巴坦钠2：1制剂)，每8小时1次，静脉滴注。严重感染或难治性感染可增至3.0 g，每6小时1次，静脉滴注。4．氟喹诺酮类：氟喹诺酮类对嗜麦芽窄食单胞菌具有杀菌作用。左氧氟沙星、莫西沙星的体外抗菌活性优于环丙沙星。然而，治疗过程中可发生快速耐药，尤其是单药治疗时，因此一般用于联合治疗。环丙沙星成人每日常用量为0.5～1.5 g，分2～3次口服；静脉用成人每日常用量为0.4～1.2 g，分2～3次给药；左氧氟沙星成人常用量为每次0.5 g，每日1次静滴或口服；莫西沙星成人400 mg，每日1次静脉滴注或口服。5．替加环素：替加环素体外对嗜麦芽窄食单胞菌具有良好抗菌活性，对四环素类或SMZ/TMP耐药菌株亦具抗菌活性。替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌的MIC50和MIC90分别为0.5～2 mg/L和1～4 mg/L。，敏感率与SMZ/TMP相仿，但临床经验有限。给药方案为首剂100 mg，之后50 mg，每12小时1次，静脉滴注。主要不良反应为胃肠道反应及肝功能异常。6．四环素类：米诺环素、多西环素体外对嗜麦芽窄食单胞菌具有抗菌活性，但临床经验十分有限。给药方案为米诺环素或多西环素100 mg，每12小时1次，静脉滴注或口服。7．黏菌素：黏菌素对嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性变异较大，耐药率25%左右。可用于广泛耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。黏菌素的剂量为每日2．5～5 mg/kg或每日(200～400)万U(100万u相当于多黏菌素E甲磺酸盐80 mg)，分2～4次，静脉滴注。该类药物具有肾毒性及神经系统毒性。8．抗假单胞菌头孢菌素：头孢哌酮、头孢他啶和头孢吡肟体外对部分菌株具有一定活性。EUCAST认为嗜麦芽窄食单胞菌对头孢他啶固有耐药，虽然有临床治疗成功的报道，但通常为联合治疗，不推荐作为治疗常用药物。(三)联合治疗联合治疗适用于严重脓毒症、中性粒细胞缺乏、混合感染患者，或无法应用或不能耐受SMZ/TMP的患者，亦可用于广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。由于多数治疗药物仅有抑菌作用，联合用药有助于减缓或避免治疗过程中细菌耐药性的产生。许多抗菌药物体外研究具有协同作用，但并未得到临床研究的证实。体外研究显示替卡西林/克拉维酸与SMZ/TMP或环丙沙星联合，分别对47%～100%和13%～75%的菌株具有协同作用，联合用药的效果优于单药。黏菌素联合利福平或SMZ/TMP分别对62.5%和41.7%的菌株具有协同作用，并可抑制多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌的生长。多黏菌素B与SMZ/TMP联合对SMZ/TMP耐药菌株具有活性。临床支持联合治疗的