川威-肺动脉高压.ppt

“2010年中国肺高血压诊治指南年中国肺高血压诊治指南”推荐药推荐药物物 川威川威盐酸法舒地尔盐酸法舒地尔注射液介绍注射液介绍 20102010年中国肺高血压诊治指南年中国肺高血压诊治指南 肺血管扩张剂肺血管扩张剂 川威川威Rho激酶抑制剂激酶抑制剂 化学名：盐酸法舒地尔化学名：盐酸法舒地尔 5 5-异喹啉磺酰胺衍生物，具有亲脂异喹啉磺酰胺衍生物，具有亲脂 性和亲水性，性和亲水性，亲脂性决定药物容易亲脂性决定药物容易 透过透过血脑屏障血脑屏障 医保乙类，医保乙类，0808年科技进步二等奖年科技进步二等奖 国际上唯一一个已国际上唯一一个已用于临床用于临床的的Rho 激酶抑制剂激酶抑制剂 2121世纪以来正成为全世界学者对于世纪以来正成为全世界学者对于 心脑血管及其他疾病心脑血管及其他疾病新新研究研究热点热点 HCl Fasudil Hydrochloride ROK（Rho激酶）激酶）ROK 分两个亚型，在哺乳动物大多数组织内均有表达。分两个亚型，在哺乳动物大多数组织内均有表达。ROCK I 在非神经元组织表达，包括心、肺、肾、骨骼肌等；在非神经元组织表达，包括心、肺、肾、骨骼肌等；ROCK II在脑内表达，在脑内表达，随年龄而增加。随年龄而增加。病理状态下（如病理状态下（如外伤外伤/肿瘤肿瘤/变性变性等，包括神经系统的等，包括神经系统的缺血缺血/缺缺氧氧 /炎症炎症/脱髓鞘脱髓鞘/脊髓神经损伤脊髓神经损伤），），ROK被异常激活；被激活被异常激活；被激活的的 ROK再通过激活两个靶点再通过激活两个靶点（骨架蛋白骨架蛋白/炎细胞炎细胞），参与加重心），参与加重心 脑血管疾病的发生和发展。脑血管疾病的发生和发展。Rho激酶激酶活化的病理过程活化的病理过程 Rho机制机制心血管领域心血管领域出版物出版物检索检索 Abbreviated Journal Title Impact Factor Ranking CIRCULATION CIRCULATION 美国循环美国循环 12.75512.755 1 1 J AM COLL CARDIOL J AM COLL CARDIOL 美国心脏病学院周刊美国心脏病学院周刊 11.05411.054 2 2 CIRC RES CIRC RES 循环研究循环研究 9.7219.721 3 3 EUR HEART J EUR HEART J 欧洲心脏杂志欧洲心脏杂志 7.9247.924 4 4 CARDIOVASC RES CARDIOVASC RES 心血管研究心血管研究 6.1276.127 5 5 J MOL CELL CARDIOL J MOL CELL CARDIOL 分子与细胞心脏病杂志分子与细胞心脏病杂志 5.2465.246 6 6 TRENDS CARDIOVAS MED TRENDS CARDIOVAS MED 心血管医学发展心血管医学发展 5.1295.129 7 7 NAT CLIN PRACT CARD NAT CLIN PRACT CARD 自然心血管医学临床实自然心血管医学临床实践践 4.7434.743 8 8 BASIC RES CARDIOL BASIC RES CARDIOL 心脏病基础研究心脏病基础研究 4.3334.333 9 9 HEART RHYTHM HEART RHYTHM 心率心率 4.2034.203 1010 HEART HEART 心脏心脏 4.1414.141 1111 CIRC J CIRC J 循环杂志循环杂志 2.3732.373 2525 J CARDIOVASC PHARM J CARDIOVASC PHARM 心血管药理学杂志心血管药理学杂志 2.0232.023 3333 PEDIATR CARDIOL PEDIATR CARDIOL 小儿科心脏病杂志小儿科心脏病杂志 0.8680.868 6565 CHINESE MED J CHINESE MED J 中华医学杂志（英文版）中华医学杂志（英文版）0.7210.721 *川威川威肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 肺动脉高压肺动脉高压 我们面临的新挑战我们面临的新挑战 肺动脉高压肺动脉高压 病因复杂病因复杂 机制不清机制不清 病死率高病死率高 预后极差预后极差 漏诊率高达漏诊率高达70 治疗方案不统一治疗方案不统一 费用高费用高 肺动脉高压肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)NYHA心功能分级心功能分级 中位存活期中位存活期 (月月)NYHA I级和级和II级级 58.6 NYHA III级级 31.5 NYHA IV级级 6.0 DAlonzo et al.Ann Intern Med 1991;115:343-9 NIH注册研究注册研究 存活率存活率 1 年年 3 年年 5 年年 68%48%34%“传统”传统”治疗下治疗下 中位存活期中位存活期=2.8 年年 肺动脉高压肺动脉高压 心血管系统的心血管系统的“恶性肿瘤恶性肿瘤”最新诊断标准：海平面，静息时，最新诊断标准：海平面，静息时，右心导管右心导管 所有类型肺高压：所有类型肺高压：肺动脉平均压（肺动脉平均压（mPAP）25mm Hg；诊断诊断肺动脉高压肺动脉高压，尚需排除左心功能不全、毛细血管后肺高压，尚需排除左心功能不全、毛细血管后肺高压，如肺毛细血管嵌顿压如肺毛细血管嵌顿压（PCWP）或左房压（）或左房压（LAP）或左心室舒张）或左心室舒张末期压（末期压（LVEDP）15 mmHg，PVR3 WOOD 新指南删除新指南删除 肺动脉收缩压肺动脉收缩压35mmHg，运动时，运动时mPAP30 mmHg 肺高压肺高压的实质是肺血管阻力（的实质是肺血管阻力（PVR）的增加）的增加 肺动脉压力只是表现形式，肺动脉压力只是表现形式，PAP=PVRCO 严重患者，肺动脉压可能并不很高，即肺动脉压与病情不成正比严重患者，肺动脉压可能并不很高，即肺动脉压与病情不成正比 患者症状和预后取决于患者症状和预后取决于PVR对右心功能和心排血量的影响对右心功能和心排血量的影响 肺动脉高压定义肺动脉高压定义 血流动力学概念血流动力学概念 Time PAP PVR CO Pre-symptomatic/Compensated Symptomatic/Decompensating Symptom Threshold RV Failure Declining/Decompensated PVR=PAP-PCW CO RAP 肺动脉高压肺动脉高压 进行性疾病进行性疾病 1.1.RhoRho激酶激酶抑制剂抑制剂 肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 肺高压患者Rho激酶活性增加 特发性肺动脉高压患者特发性肺动脉高压患者(IPAH)(IPAH)的肺动脉血管中的肺动脉血管中RhoRho激酶激酶(ROCKROCK-I I和和ROCKROCK-IIII)的表的表达明显高于正常对照组达明显高于正常对照组(Control)(Control)Circ J 2006:7:174-178 Rho激酶抑制剂激酶抑制剂 法舒地尔是最早发现的法舒地尔是最早发现的Rho激酶抑制剂，激酶抑制剂，1996年在日本上市年在日本上市 最早用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及其引起的最早用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及其引起的 脑缺血症状脑缺血症状 近年对肺动脉高压发病机制的进一步深入研究发现近年对肺动脉高压发病机制的进一步深入研究发现 Rho激酶与肺动脉高压发生发展密切相关激酶与肺动脉高压发生发展密切相关 肺动脉高压时肺动脉高压时Rho激酶活性增加，肺血管内皮细胞激酶活性增加，肺血管内皮细胞 功能紊乱、肺动脉平滑肌收缩和增殖、肺动脉压增加功能紊乱、肺动脉平滑肌收缩和增殖、肺动脉压增加 Rho激酶抑制剂激酶抑制剂 Rho激酶抑制剂通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶激酶抑制剂通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)活性使肌球蛋白轻链活性使肌球蛋白轻链(MLC)脱磷酸，肺血管平滑肌舒张脱磷酸，肺血管平滑肌舒张 保护肺动脉内皮细胞，促进保护肺动脉内皮细胞，促进NO合成释放，减轻肺血管壁合成释放，减轻肺血管壁 炎症，缓解肺动脉平滑肌痉挛，降低肺动脉压炎症，缓解肺动脉平滑肌痉挛，降低肺动脉压 上调上调eNOS活性，活性，改善改善内皮细胞功能内皮细胞功能 低氧引起的低氧引起的eNOSeNOS表达的降低是通过表达的降低是通过RhoRho激酶介导的。激酶介导的。fasudilfasudil可以上调可以上调eNOSeNOS的表达的表达，防治低氧诱导的，防治低氧诱导的PAHPAH Circulation.2002;106:57-62 减轻炎性反应，降低肺动脉压力减轻炎性反应，降低肺动脉压力 53.353.351.551.550.550.5515151.551.5525252.552.5535353.553.5基线基线法舒地尔治疗后法舒地尔治疗后mPAP(mmHg)mPAP(mmHg)Heart Vessels 2010,255:144-149 法舒地尔通过降低法舒地尔通过降低hsCRPhsCRP，明显降低肺动脉压力，明显降低肺动脉压力 肺动脉压力的改变肺动脉压力的改变 P0.05 冠状动脉狭窄处 Pediatr Cardiol DOI 10.1007/s00246-2008-9315-z 抑制平滑肌收缩，舒张肺血管抑制平滑肌收缩，舒张肺血管 不同于其他血管扩张剂，法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血不同于其他血管扩张剂，法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血 管系统，这是法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点。管系统，这是法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点。Rho激酶抑制剂激酶抑制剂治疗治疗PAH*p0.005,p0.05,p25mmHg25mmHg，PVRPVR（肺血管阻力）（肺血管阻力）3Wood 3Wood U U IPAHIPAH（特发特发）或）或 CTDCTD-PAHPAH（结缔组织病相关的肺高压）（结缔组织病相关的肺高压）年龄年龄 1414-6565岁；岁；WHOWHO肺高压功能肺高压功能 IIII-IIIIII级，病情稳定级，病情稳定 拟行右心导管检查和急性肺血管扩张试验拟行右心导管检查和急性肺血管扩张试验 方法：吸入万他维和泵入法舒地尔方法：吸入万他维和泵入法舒地尔 结果：吸入万他维和泵入法舒地尔对血流动力学参数影响的比较结果：吸入万他维和泵入法舒地尔对血流动力学参数影响的比较 同济大学附属上海肺科医院同济大学附属上海肺科医院 肺循环科肺循环科 荆志成荆志成 川威对川威对PAH患者急性血流动力学影响研究患者急性血流动力学影响研究-30-20-100102030changes(%)IloprostFasudilHRBPRAPsPAP mPAPCIPVRSVRSpO2P0.01P0.05结论结论 初步研究结果提示：初步研究结果提示：静脉泵入法舒地尔具有和吸入伊洛前列素类似的选静脉泵入法舒地尔具有和吸入伊洛前列素类似的选择性肺血管扩张作用，对体循环血压影响明显小于择性肺血管扩张作用，对体循环血压影响明显小于对肺循环影响对肺循环影响 和吸入伊洛前列素相比，法舒地尔增加和吸入伊洛前列素相比，法舒地尔增加PAH患者患者CO作用较强作用较强 急性期用药安全，耐受性良好急性期用药安全，耐受性良好 方法：静脉内应用方法：静脉内应用 静脉内：静脉内：60mg60mg，BidBid，加入加入250ml250ml生理盐水或生理盐水或5%5%葡萄糖注射葡萄糖注射 液，静滴液，静滴60min60min以上，连续以上，连续2 2-4 4周周 泵注：泵注：1mg/3min1mg/3min 用用 法法 用用 量量 请您将以下短信发往请您将以下短信发往 15602000301 02601a1您的姓名您的姓名 2位幸运医生即时收到短信回复中奖位幸运医生即时收到短信回复中奖 随后，我司客服会与您电话联系安排奖品邮寄随后，我司客服会与您电话联系安排奖品邮寄 英文半角英文半角 谢谢大家谢谢大