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在指南与实践中加深对危重病人侵袭性真菌感染的认识.doc
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指南 实践 加深 危重 病人 侵袭 真菌 感染 认识
在指南与实践中加深对危重病人侵袭性真菌感染的认识 Insights into invasive fungal infections in patients with critical illness: Interactions between guidelines and practice 翁心华 朱利平 (复旦大学附属华山医院感染科 200040) 随着骨髓移植、实体器官移植、肿瘤化疗、大剂量广谱抗菌药物的长期应用,以及糖皮质激素、免疫抑制剂的广泛应用等因素,侵袭性真菌感染(IFI)的患病率和病死率显著上升。为此,近年来在此领域也有较多新进展,如诊断方面建立了肺部高分辨CT早期诊断侵袭性肺曲霉病,开展了血清曲霉特异性抗原检测(半乳甘露聚糖试验, GM试验),以及血清真菌特异性抗原检测[(1→3)-β-D-葡聚糖试验,BG试验],为IFI的早期诊断提供了可能。与此同时,新型抗真菌药物的不断问世,如两性霉素B的脂质制剂、伊曲康唑的水溶制剂、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净等,为IFI的有效治疗带来了希望。在此基础上,欧美、澳洲、日本等国相继出台并更新IFI治疗指南,我国血液病学、呼吸学科及危重病学科也先后制订和更新相应的治疗原则和指南,为提高对IFI的认识与交流,降低其患病率和病死率起到关键性作用。尽管如此,侵袭性真菌感染仍然是我们目前所面临的重大挑战。本文就目前IFI的治疗指南与实践,重点讨论以下几点认识。 一、经验性治疗与先发治疗的有机统一 所谓经验性治疗,在血液病学科是指在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后,出现不明原因发热,广谱抗菌药物治疗7天无效者,或起初有效,但3~7d后再出现发热,在积极寻找病因同时,可经验性应用抗真菌药物治疗[1]。在呼吸病和危重病学科也有类似的定义,主要是针对拟诊病人在未获得微生物学依据,且广谱抗菌药物治疗无效时,给予积极地抗真菌药物治疗[2,3]。先发治疗则是指临床诊断病人已经具备微生物学[分泌物或体液真菌培养,和(或)血液真菌抗原及其他血清免疫学检测]阳性证据,但尚无无菌体液或组织病理学确诊证据时所采取的治疗策略。由此可见,先发治疗要较经验性治疗针对性更强,可避免过早治疗很有可能并非真菌感染而导致的过度治疗,所以目前更倾向于先发治疗。但有时若等到完全明了后再治疗,会错过治疗窗口,达不到满意的疗效,甚或延误病机导致死亡,因而在临床实践中治疗时机的把握有时确实很难。我们在实践工作中体会到一点,就是在做出决策前,对病人的高危因素和病情危重程度作一评估非常重要。对于极度高危且病情危重病人,由于一旦出现IFI,病死率极高,而早期诊断又非常困难,此时宜采用经验性治疗,甚至早期经验性治疗,可起到事半功倍的效果。而对于病情并非十分凶险的病人,我们尽可能多收集一些临床真菌感染的微生物学证据,应积极开展呼吸道等临床标本的真菌涂片、培养,以及肺部CT的动态监测,有条件的单位还可进行GM试验和BG试验,由此所采用的先发治疗针对性更强。但值得注意的是,当我们应用GM、BG试验时,对于非血液系统粒细胞缺乏或骨髓移植病人,其敏感性和特异性都有很大的差异,应结合临床综合考虑其结果,以免误诊或漏诊。对于一些病情相对较轻的病人,或慢性疑难病例,我们更可以充分寻求确诊依据,尤其是病理组织培养和真菌病理学诊断,以达到精确制导的目的。因此,指南中所提出的经验性治疗和先发治疗两者并不矛盾,而是很好的有机统一。正如美国感染病协会(IDSA)2008版曲霉病的治疗指南中所指出那样,先发治疗是经验性治疗的一部分或其延伸[4],而如何将两者有机地统一,把握好时机则是临床医生的一门艺术。 二、抗真菌药物的合理选择 两性霉素B仍然是我们不可或缺的一线抗真菌药物,如隐球菌脑膜炎的治疗,尽管氟康唑能很好地透过血脑屏障,但迄今为止两性霉素B依然是隐球菌脑膜炎治疗的首选药物。尤其是近年来随着对IFI认知度的加深,我们看到除了最为常见的念珠菌、曲霉外,其它致病性真菌也在逐渐增多,诸如接合菌(毛霉、犁头霉、根毛霉等)、尖端赛多孢、马尔尼菲青霉、组织胞浆菌等,在临床实践中也会时有发生。像接合菌感染,病情极为凶险,病死率极高,而两性霉素B是目前唯一对接合菌有效的药物(国外已上市的泊沙康唑对接合菌也有效),但其不良反应大大制约其广泛应用,特别是危重病人都存在不同程度的重要器官功能障碍。两性霉素B脂质制剂虽能显著降低其不良反应,但费用相对昂贵,使其应用受到一定限制。 目前治疗IFI常用的还有三唑类、棘白菌素类和嘧啶类抗真菌药物,我们在具体选择时主要根据两方面来考虑:首先,要确定采用哪种治疗策略,是预防治疗、经验性治疗,抑或确诊治疗,由此参照指南选择相应治疗药物。其次,根据病人感染病原菌、部位、病情轻重以及药物敏感性试验来确立个体化的治疗方案。但有一点是值得注意的,即现有的任何一种抗真菌药物都不能对所有真菌具有抗菌活性,每种药物的局限性就应注意规避。如氟康唑对克柔念珠菌天然耐药,对光滑念珠菌抗菌活性差,对丝状真菌不具抗菌活性;伊曲康唑、伏立康唑对接合菌无效;两性霉素B对葡萄牙念珠菌、土曲霉活性差;卡泊芬净、米卡芬净对隐球菌、镰刀霉、接合菌无效。 三、抗真菌药物安全性的密切监测 了解各类抗真菌药物的安全性,对IFI的有效治疗有着重要的临床意义。譬如,在抗真菌药物治疗过程中均可以出现不同程度的肝损害,但如何鉴别是否为药物性肝损害确实十分困难。近20多年来有关药物性肝炎的诊断方法及标准在不断地完善,但迄今为止评价药物性肝损害的标准仍存在很大争议。原则上在应用抗真菌药物治疗过程中,如果血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻、中度升高,但无明显肝功能不全的临床表现时,可在密切监测肝功能的基础上继续用药。然而当ALT升高达正常5倍以上,并出现肝功能不全的临床表现时,应考虑停药,并应密切监测肝功能[3]。又如,肝功能减退病人抗真菌药物的选择及剂量调整也非常重要。三唑类药物主要在肝脏代谢,少数病人可引起肝功能异常,个别病人甚至发生严重肝损害,因此,对于轻、中度肝功能不全病人应用唑类药物时,一方面应积极保肝治疗,密切监测肝功能,另一方面,对于肝炎肝硬化病人因其清除率明显降低,半衰期延长,唑类药物应用时应考虑减量使用。而对于严重肝功能障碍病人(Child-Pugh评分>9分)则应权衡利弊,酌情应用。此外,近年有研究发现,伏立康唑的药物性肝损害与血药浓度密切相关,随着血药浓度的增加,其肝损害发生率明显增高[5]。而药物基因组学的研究进一步指出,伏立康唑主要经过CYP2C19酶代谢,编码该酶的CYP2C19基因存在明显的遗传多态性和人种间差异性。根据CYP2C19酶的活性,CYP2C19基因型分为纯合快代谢型、杂合快代谢型和慢代谢型,当不同基因型病人接受同等剂量的伏立康唑时,杂合快代谢型和慢代谢型病人的血药浓度会较纯合快代谢型高2~4倍。而黑人与白种人慢代谢型存在的比率为2%~5%,亚裔人群则高达20%[6,7]。因此,在我国应用伏立康唑过程中更应密切监测其血药浓度,最好能开展CYP2C19基因的遗传多态性分析,在基因水平预测药物代谢及对安全性的影响,有利于药物剂量的预先调整。棘白菌素类药物卡泊芬净经肝脏水解和N-乙酰化途径代谢,米卡芬净也经过非氧化代谢,故主张在轻度肝功能障碍(Child-Pugh评分5~6)时不需减量,中度肝功能障碍(Child-Pugh评分7~9)时需减量。但目前尚无重度肝功能障碍(Child-Pugh评分>9分)病人的用药研究,仅建议进一步减量或停药[8]。两性霉素B可导致肝毒性发生,但国外报道所致肝损害较为少见,而国内学者报道其发生较为明显,是其最常见不良反应之一。我们的统计资料也显示,高达43%病人会发生肝损害,且与两性霉素B的累积剂量以及有无肝脏基础疾病密切相关,有肝病病人应用两性霉素B治疗隐球菌脑膜炎时,发生肝功能异常的危险系数是非肝病病人的15倍,其中有1例肝炎肝硬化病人发生严重药物性肝损害而死亡[9]。因此,我们高度关注各类抗真菌药物的安全性时,应做到权衡利弊,慎重选择,积极治疗,密切监测。 参考文献 1. 中华内科杂志编辑委员会.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版).中华内科杂志,2007,46:607-610. 2. 中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案).中华内科杂志,2006,45:697-701. 3. 中华医学会重症医学分会.重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007).中华内科杂志,2007,46:960-966. 4. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 2008,46:327-360. 5. Tan K, Brayshaw N, Tomaszewski K, et al. Investigation of the potential relationships between plasma voriconazole concentrations and visual adverse events or liver function test abnormalities. J Clin Pharmacol, 2006,46:235-243. 6. Ikeda Y, Umemura K, Kondo K, et al. Pharmacokinetics of voriconazole and cytochrome P450 2C19 genetic status. Clin Pharmacol Ther, 2004,75:587-588. 7. Tomalik-Scharte D, Lazar A, Fuhr U, et al. The clinical role of genetic polymorphisms in drug-metabolizing enzymes. Pharmacogenomics J, 2007,8: 4-15. 8. 朱利平, 石尧忠, 翁心华, 等.两性霉素B治疗隐球菌性脑膜炎所致肝毒性的危险因素分析.中华内科杂志,2002,41:484-485. 4

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