发育毒性和胚胎毒性.ppt

第一节第一节 生殖毒性生殖毒性 生殖毒性（生殖毒性（reproduction toxicityreproduction toxicity）是指对雄性和雌性生殖功能的损害和是指对雄性和雌性生殖功能的损害和对后代的影响。故包括对父母双方和对胚对后代的影响。故包括对父母双方和对胚胎胎/胎儿、新生儿的损害。胎儿、新生儿的损害。1.1.外源化学物对雄性生殖系统的损害外源化学物对雄性生殖系统的损害 对雄性生殖系统的直接影响对雄性生殖系统的直接影响 棉酚、重金属、有机氯杀虫剂、有机棉酚、重金属、有机氯杀虫剂、有机磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。干扰睾丸的功能及结构。对内分泌功能的影响对内分泌功能的影响 干扰下丘脑垂体睾丸轴的正常功能，干扰下丘脑垂体睾丸轴的正常功能，主要影响促性腺释放激素的释放。主要影响促性腺释放激素的释放。2.2.外源化学物对雌性生殖系统的损害外源化学物对雌性生殖系统的损害 对卵巢的直接影响：对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩导致卵巢萎缩 干扰下丘脑垂体性腺轴：苯及同系物干扰下丘脑垂体性腺轴：苯及同系物干扰下丘脑，作用于垂体卵巢系统，引干扰下丘脑，作用于垂体卵巢系统，引起雌性生殖系统功能异常。起雌性生殖系统功能异常。第二节第二节 发育毒性发育毒性 发育毒性（发育毒性（developmental toxicity）：）：指出生前经指出生前经父体和父体和/或母体接触外源性理化因素引起的在或母体接触外源性理化因素引起的在子代子代到达成体之前到达成体之前出现的有害作用出现的有害作用。包括包括 结构畸形结构畸形（structural abnormality）生长迟缓生长迟缓（growth retardation）功能障碍功能障碍（functional deficiency）胚胎死亡胚胎死亡（embryo death）一、基本概念一、基本概念 胚胎毒性胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性：通常是指外源性理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性。期结束的所有的毒性。表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。胎儿毒性胎儿毒性(fetotoxicity)：指：指器官形成期结束后器官形成期结束后的的因素引发的任何毒性表现因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、包括死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚胎，所以使用儿与胚胎，所以使用胚胎胚胎-胎儿毒性胎儿毒性更恰当。更恰当。出生缺陷出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出是指婴儿出生前即已形成的发育障碍生前即已形成的发育障碍。包括：包括：形态结构异常：畸形形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下功能缺陷：如智力低下，代谢代谢 和行为的异常和行为的异常 畸形畸形(malformation)(malformation)：指出生前因素引指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷缺陷(异常异常)，对发育、生长、生理功能、生，对发育、生长、生理功能、生育力和（或）寿命可产生有害影响，可以存育力和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也可能不能存活。活也可能不能存活。致畸作用致畸作用(teratogenic(teratogenic effect)effect)：均指在：均指在妊娠期妊娠期（出生前出生前）接触外源性理化因素引接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用起后代结构畸形的特性或作用。致畸作用所表现的形态结构异常致畸作用所表现的形态结构异常，在在出生后立即可被发现出生后立即可被发现。致畸物致畸物(teratogen)(teratogen)：凡在一定剂量下：凡在一定剂量下，能能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰扰，使子代出生后具有畸形的化合物称为致使子代出生后具有畸形的化合物称为致畸物或致畸原畸物或致畸原。发育毒物（发育毒物（developmental toxicantdevelopmental toxicant）:能造能造成发育毒性的物质，发育毒物应是在未诱发成发育毒性的物质，发育毒物应是在未诱发母体毒性的剂量下产生发育毒性的物质母体毒性的剂量下产生发育毒性的物质 二、发育各阶段发育毒性作用的特点二、发育各阶段发育毒性作用的特点 包括：（一）着床前期包括：（一）着床前期 （二）器官形成期（二）器官形成期 （三）胎儿期（三）胎儿期 （四）围生期和出生后的发育期（四）围生期和出生后的发育期 卵子受精后一直至出生为止，都称为孕体卵子受精后一直至出生为止，都称为孕体(conceptus)(conceptus)着床前期发育毒性着床前期发育毒性 从受精算起，到完成着床之前（人类为从受精算起，到完成着床之前（人类为1111-1212天，啮齿类动物为前天，啮齿类动物为前6 6天）；天）；通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，即着床前丢失死亡，即着床前丢失 ；也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环氧己烷、甲基亚硝脲等。氧己烷、甲基亚硝脲等。器官形成期（胚胎发育期）器官形成期（胚胎发育期）在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官发生期，一般称为危险期发生期，一般称为危险期(critical period)或关或关键期键期。人是人是3-8周；在常用试验动物中，自受精日计周；在常用试验动物中，自受精日计算，大鼠器官发生期约为算，大鼠器官发生期约为917天，小鼠器官天，小鼠器官发生期为发生期为7.516天，家兔为天，家兔为1120天。天。在器官发生期中，致畸物与胚胎接触可能造成在器官发生期中，致畸物与胚胎接触可能造成形态结构异常；也有可能发生胚胎死亡、生长形态结构异常；也有可能发生胚胎死亡、生长迟缓。迟缓。发育中的胚胎对致畸作用的敏感期虽然主要在器发育中的胚胎对致畸作用的敏感期虽然主要在器官发生期，但在此期间，各种不同器官还各有特官发生期，但在此期间，各种不同器官还各有特别敏感的时间，即别敏感的时间，即“靶窗靶窗”(target window)(target window)。如大鼠器官发生期为受精后如大鼠器官发生期为受精后9 91717天，但眼天，但眼的最敏感期为受孕后的最敏感期为受孕后9 9天，心脏和主动脉弓约为天，心脏和主动脉弓约为9 91010天之间。天之间。同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形的畸形。如将大量维生素如将大量维生素A在受精后第在受精后第8天给予大天给予大鼠，主要出现骨骼畸形；如在第鼠，主要出现骨骼畸形；如在第12天给予，天给予，则诱发腭裂则诱发腭裂。胎儿期胎儿期 器官形成结束后器官形成结束后(以硬颚闭合为标志以硬颚闭合为标志)即即进入胎儿期进入胎儿期(人类从人类从5656-5858天起天起)，直到分娩。，直到分娩。特点：以组织分化、生长和生理学的成特点：以组织分化、生长和生理学的成熟为主熟为主 最容易表现的发育毒性是最容易表现的发育毒性是生长迟缓、特异生长迟缓、特异的功能障碍的功能障碍（如神经、内分泌以及免疫系统（如神经、内分泌以及免疫系统机能的改变）、机能的改变）、经胎盘致癌经胎盘致癌和偶见和偶见死胎死胎。胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽较胚胎为低，但仍有一定数目的死产胎较胚胎为低，但仍有一定数目的死产胎发生。发生。围生期和出生后的发育期围生期和出生后的发育期 发育免疫毒性发育免疫毒性 妊娠期或围生期接触某些外源性化合物，会妊娠期或围生期接触某些外源性化合物，会严重影响出生后严重影响出生后T T细胞、细胞、B B细胞和吞噬细胞的发细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归巢和功能。育、迁移、归巢和功能。发育神经毒性发育神经毒性 妊娠期饮酒造成的乙醇综合症胎儿；妊娠期饮酒造成的乙醇综合症胎儿；妊娠期安定暴露对妊娠期安定暴露对F1 F1 代大鼠有一定的发育代大鼠有一定的发育及神经行为毒性及神经行为毒性,表现为早期生理发育和神经表现为早期生理发育和神经行为发育滞后等。行为发育滞后等。儿童期肿瘤儿童期肿瘤 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，例如许多儿童期高发的肿瘤（急性淋巴细胞性例如许多儿童期高发的肿瘤（急性淋巴细胞性白血病、神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性白血病、神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等）都可能与出生前因素有关，因为这一腺瘤等）都可能与出生前因素有关，因为这一时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体发生不全，时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体发生不全，免疫监视功能低。免疫监视功能低。三、母体毒性三、母体毒性 母体毒性作用母体毒性作用(maternal toxicity)母体毒性作用是指外来化合物在一定剂母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直至死亡直至死亡 轻度母体中毒轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降的表现应限于母体体重下降，正正常增长受到抑制常增长受到抑制。抑制程度抑制程度，不超过不接触受试物不超过不接触受试物对照组动物的对照组动物的1010%。严重母体中毒严重母体中毒可出现体重增长大幅度抑制可出现体重增长大幅度抑制、持持久性呕吐久性呕吐、过度安静或活动过度过度安静或活动过度、呼吸困难呼吸困难、生育生育机能明显受损及其它中毒症状机能明显受损及其它中毒症状，甚至死亡甚至死亡。母体毒性作用可分为母体毒性作用可分为 母体毒性作用与致畸作用关系母体毒性作用与致畸作用关系 1 1.具有致畸作用具有致畸作用，但无母体毒性出现但无母体毒性出现，称为称为非共效应致非共效应致畸物畸物(non(non-coeffectivecoeffective teratogen)teratogen)此种外源化学物的致畸作用具有特定的作用机此种外源化学物的致畸作用具有特定的作用机理理，与母体毒性无关与母体毒性无关。如反应停致畸作用较强如反应停致畸作用较强，应应特别注意特别注意。2 2.出现致畸作用的同时也表现母体毒性出现致畸作用的同时也表现母体毒性。称为称为共效应致共效应致畸物畸物(coeffective(coeffective teratogen)teratogen)此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理，同时也对母体具有损害作用同时也对母体具有损害作用，但二者并无直接联系但二者并无直接联系 3 3.仅具有母体毒性仅具有母体毒性，但不具有致畸作用但不具有致畸作用 4.4.在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用 应在动物可能耐受条件下应在动物可能耐受条件下，最大限度地增加剂量最大限度地增加剂量，使其远远高于人类或其它动物实际可能接触的水平使其远远高于人类或其它动物实际可能接触的水平，如仍未出现致畸作用如仍未出现致畸作用，才可做出结论才可做出结论。母体毒性与致畸作用的剂量关系之间，并无固定母体毒性与致畸作用的剂量关系之间，并无固定比值；一般情况下，致畸作用剂量较母体毒性作比值；一般情况下，致畸作用剂量较母体毒性作用剂量为低用剂量为低 第六节第六节 发育毒性和致畸作用发育毒性和致畸作用 试验与评价试验与评价 一、一般生殖毒性试验一、一般生殖毒性试验 为为FDAFDA提出的提出的“三段试验三段试验”中的中的I