口服药(阜外2012)-2.ppt

C o m p a n y LOGO 糖尿病口服降糖药物治疗 阜外医院内分泌科阜外医院内分泌科 安雅莉安雅莉 Company Logo 2型糖尿病自然病程 餐后血糖 空腹血糖 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 血浆血浆 葡萄糖葡萄糖 水平水平 相应的相应的 b 细胞细胞 功能功能 患糖尿病的年数患糖尿病的年数 Adapted from International Diabetes Center(IDC),Minneapolis,Minnesota.正常血糖正常血糖 Company Logo 细胞比例细胞比例 细胞数量细胞数量 高血糖高血糖 胰高糖素胰高糖素 胰岛素胰岛素 2 2型糖尿病的核心：型糖尿病的核心：胰岛胰岛细胞及细胞及细胞异常细胞异常 1)Unger RH,et al.Lancet,1975,1:14-16 2)Goke B.Int J Clin Pract.2008,62(Suppl.159):2-7.Company Logo 糖尿病降糖治疗的五项原则 糖尿病人教育糖尿病人教育 饮食控制饮食控制 体育运动体育运动 降糖药物降糖药物 血糖监测血糖监测 口服降糖药口服降糖药 胰岛素胰岛素 Company Logo 2型糖尿病治疗原则：注重个体化治疗 针对基本病因选择药物 年龄、体重、重要脏器状态 Company Logo 口服降糖药物适应症 用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者 Company Logo 口服降糖药物分类 1.促进胰岛素分泌的药物-降血糖药物 磺脲类 非磺脲类-格列奈类 2.提高胰岛素敏感性的药物 二甲双胍 胰岛素增敏剂-格列酮类 3.抑制肠道葡萄糖吸收 -葡萄糖苷酶抑制剂 4.以肠促胰岛素为基础的治疗 DPP-抑制剂 GLP-1受体激动剂 Company Logo 降血糖药物胰岛素促泌剂 1.磺脲类药物磺脲类药物 2.2.非磺脲类药物非磺脲类药物 Company Logo 磺脲类降糖药作用机制 药物药物 胰岛胰岛B B细胞磺脲受体细胞磺脲受体 抑制依赖抑制依赖ATPATP的的K K通道通道使之关闭使之关闭 细胞内细胞内K K+,正电荷正电荷,细胞膜去极化细胞膜去极化 使电压依赖的使电压依赖的CaCa+通道开放通道开放 细胞外细胞外CaCa+进入到细胞内进入到细胞内 刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌 Company Logo 常用磺脲类降糖药 长效类长效类(24h)(24h)：格列本脲格列本脲 格列齐特缓释片格列齐特缓释片 格列美脲格列美脲 格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 中效类中效类(10(10-16h)16h)：格列齐特格列齐特 短效类短效类(8(8-10h)10h)：格列吡嗪格列吡嗪 格列喹酮格列喹酮 Company Logo 11 磺脲类（SU）药物分类：第一代磺脲类 甲苯磺丁脲TolbutamideD860 氯磺丙脲P607 第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide优降糖)格列齐特(Gliclazide达美康)格列吡嗪(Glipizide瑞易宁、美吡达)格列喹酮(Gliquidone糖适平)格列波脲(Glibornuride克糖利)第三代磺脲类 格列美脲(Glimepiride-亚莫利)2型糖尿病的药物治疗（三）临床知识 Company Logo 去极化 Ca+KATP+Ca+65 kDa(格列美脲格列美脲)ATP 结合位点 140 kDa(传统磺脲类)不同的与磺脲类受体的结合位点 亚莫利 促进胰岛素的分泌 与其他磺脲类药物不同，亚莫利与胰腺细胞磺脲类受体 的 65 kDa 亚单位结合 亚莫利依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌(mol/L)血糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量*(U/islet/45min)0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 100 10 1 0 2.5 5 10 20 亚莫利 血药浓度*分离的人胰岛 亚莫利生理性的胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平 Company Logo 亚莫利同时促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗 1%to 2%+HbA1c 降低 作用于 胰岛素抵抗 作用于 胰岛素分泌 1%to 2%传统磺脲类药物 0/+1%to 2%双胍类 +0 0.9 to 1.7%格列奈类 0 +0.5%to 1.3%格列酮类 +0 0.5%to 1%-糖苷酶抑制剂 0 0 亚莫利 Company Logo 格列美脲：新一代的磺脲类降糖药 独特的节省胰岛素作用，在更低胰岛素水平之下即能发挥同样的降糖作用。一般不增加胰岛素水平,低血糖事件发生率低 每天一次，有效控制24小时血糖。服用方便，不受餐时影响。增加体重很少 剂量：1mg-2mg-3mg-4mg-6mg,QD Company Logo 3片片 治疗治疗 方案方案 维持维持*治疗治疗 加强加强 治疗治疗 达美康达美康缓释片缓释片 早餐时一次服用早餐时一次服用 2片片 4片片 达达 美美 康康或其他格列齐特普通片或其他格列齐特普通片 早早 晚晚 1片片 11/2片片 1片片 11/2片片 2片片 2片片 =达美康达美康80mg/80mg/片片 达美康缓释片达美康缓释片30mg/片片 Company Logo 每日一次服药（每日一次服药（5 5-20mg20mg，5mg/5mg/片）片）格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片(瑞易宁瑞易宁)Company Logo 长效类优降糖（格列本脲）长效 半衰期长（半衰期长（12hrs12hrs），作用持续），作用持续24hrs24hrs，每日每日1 1-2 2次次 不安全 最易导致难以纠正的低血糖昏迷最易导致难以纠正的低血糖昏迷,最最不安全的降糖药不安全的降糖药 剂量 每日最大剂量每日最大剂量6 6片（片（2.5mg/2.5mg/片），用片），用至至4 4片时血糖仍不能得到控制时应考片时血糖仍不能得到控制时应考虑胰岛素治疗虑胰岛素治疗 强效 应用最广泛（农村）的口服降糖药疗应用最广泛（农村）的口服降糖药疗效突出，价格便宜效突出，价格便宜 Company Logo 常用磺脲类降糖药-短效类 药物药物 格列吡嗪格列吡嗪 格列喹酮格列喹酮 每日剂量每日剂量(mg)(mg)2.52.5-3030 1515-180180 服药次数服药次数(次次/日日)1 1-3 3 1 1-3 3 达峰时间达峰时间(hr)(hr)1 1-3 3 2 2-3 3 半衰期半衰期(hr)(hr)2 2-4 4 3 3 维持时间维持时间(hr)(hr)8 8-1212 8 8 清除途径清除途径 90%90%-尿尿 10%10%-粪粪 5%5%-尿尿 95%95%-粪粪 Company Logo 磺脲类药物降糖的特点 空腹血糖越高，降糖幅度越大空腹血糖越高，降糖幅度越大 在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性性 FPG250mg/dlFPG250mg/dl、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、ICAICA或或GADAGADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好 发挥药效需有一定残存的胰岛功能（发挥药效需有一定残存的胰岛功能（30%30%以上）。以上）。加重加重B B细胞负担细胞负担 继发失效继发失效 Company Logo 磺脲类降糖药的不良反应 低血糖：最常见低血糖：最常见。以优降糖最重以优降糖最重，持续时间最长持续时间最长(3 3.4 4%)。达美康为达美康为3 3.1 1%，糖适平为糖适平为1 1.0 0%，美吡达为美吡达为0 0.5959%，格列美格列美脲为脲为1 1.0 0%。体重增加体重增加 胃肠道反应：恶心胃肠道反应：恶心、腹胀腹胀(少见少见)肝功损害：少见肝功损害：少见 皮疹：少见皮疹：少见 血液系统损害：白血球血液系统损害：白血球、血小板减少血小板减少(少见少见)磺胺过敏者慎用磺胺过敏者慎用 Company Logo 非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂 格列奈类格列奈类 Company Logo 格列奈类 瑞格列奈：瑞格列奈：0 0.5 5 mgmg4 4 mgmg 3 3/日日(餐前服餐前服)最大剂量为最大剂量为1616mg/mg/日日 那格列奈：那格列奈：6060-120120mgmg 3 3/日日(餐前服餐前服)Company Logo 磺脲类药物受体 那格列奈那格列奈 瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)(36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体 磺脲类药物受体磺脲类药物受体 去极化去极化 ATPATP 格列美脲（格列美脲（65 kD65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD140 kD）Kir 6.2Kir 6.2 Company Logo 生理性的胰岛素分泌 朱禧星.现代糖尿病学 第一版 Polonsky KS et al,N Engl J Med 1996 胰岛素胰岛素 (mU/L)10 20 30 40 50 60 70 0 06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 24:00 03:00 06:00 时时 间间 正常游离胰岛素正常游离胰岛素 (平均平均)进进餐餐 进进餐餐 进进餐餐 Company Logo 0 50 100 150 200 250 300 0 30 60 90 120 150 180 DM NGT 0 50 100 150 200 250 300 350 0 30 60 90 120 150 180 Pratley RE et al:Diabetologia 44:929-945;2001 OGTT 时早期胰岛素分泌的特点 时间(分)血糖(mg/dl)时间(分)胰岛素(U/ml)Company Logo 1.Laaksonen DE,et al.Annals of medicine 2008;40:303-311.2.Poitout V,et al.Annu Rev Med 1996;47:69-83.3.Caumo A,et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.2004 Sep;287(3):E371-85.4.Kashyap S,et al.Diabetes.2003 Oct;52(10):2461-74.5.Festa A,et al.Circulation 2003;108;1822-1830;早相胰岛素分泌受损的后果 早时相胰岛素分泌受损早时相胰岛素分泌受损 Company Logo 瑞格列奈的药理特点 起效快：15分钟 作用时间短：1小时达峰 代谢快：半衰期仅1小时，4小时基本代谢清除 8%通过肾排泄，92%通过肠道排泄 模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，空腹血糖下降 低血糖发生少，不影响体重 Company Logo Walter Y,et al.Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.唐力快速恢复胰岛素第一时相分泌 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 给药后时间(h)唐力120 mg 安慰剂组 n=8 钳夹 给药 瑞格列奈2 mg P 0.05 唐力 vs 瑞格列奈 血浆胰岛素浓度（血浆胰岛素浓度（uU/m）*T2DM患者，给药后20分钟分钟，那格列奈组胰岛素分泌即显著增加 Company Logo 唐力高度选择性作用，有良好的心脏安全性 唐力对胰岛细胞高度选择性作用，显示出良好的心脏安全性 药物 胰岛细胞 冠状动脉细胞 比值（冠脉/细胞）唐力唐力 7.40.2M 2.31.2mM*311 格列苯脲 16.60.3nM 46.817.8nM 3 瑞格列奈 5.01.4nM 82.614.5nM*17*P0.01 *P0.05 注：与50%KATP酶结合所需要的药物浓度。所需浓度越高，说明药物 对该通道影响越小。Hu S,et al.J Pharmacol Exp