抗凝血药.doc

抗凝血药与促凝血药的研究进展 莫合塔尔·夏甫开提 米克热木·沙衣布扎提 摘要：血液中存在着促凝和抗凝血物质。正常时以抗凝血为主，而血管肾损伤时以促凝血为主。这两种系统功能紊乱平衡失调时就会出现血液循环的病理变化。为有效控制循环平衡疾病的发生，本文对促凝血药分类，抗凝血药的分类，药物和植物对凝血功能的影响，凝血药和抗凝血药的应用，凝血药和抗凝血药的展望进行综述。 关键词：出血；抗凝血药；促凝血药 在正常情况下，血液在体内循环之所以能成为流体状态，是由于机体内存在着抗凝血系统。凝血是一些通过加速血液凝固过程或者阻止纤维蛋白溶解作用而受到止血效果的物质，它们在药物治疗学上占有重要的地位。同时，血液凝固系统与纤维蛋白溶解系统是存在于血液中的一种对立统一机制。在生理状态下二者保持平衡，共同维持着血液的正常生理。血液的凝固有内源性和外源性两条途径，二者的区别在于启动方式和参加凝血因子不完全相同，前者是指心血管内膜受损或血液流出体外，接触某些异物表面时触发的凝血过程;后者则是指由于受损组织中释放出组织凝血活素的参与而引起的凝血过程;但又非各自独立完全。这一过程可概括为以下3个步骤：:①在血管或组织损伤后，经一系列凝血因子的递变而形成因子Xa；②在后者与Ca2+、因子V和血小板磷脂的作用下，是凝血酶原(因子II)变成凝血酶(IIa)；③在凝血酶的作用下，纤维蛋自原(因子I)变成纤维蛋自(I a)，产生凝血块而止血。促凝血药主要是通过该途径增加血小板生成，增强其聚集及黏液合力，促使凝血活性物质释放，缩短凝血时间，或竞争性对抗纤溶酶原激活因了的作用，使纤溶酶原不能转变成纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，达到止血效果［１］。 1 促凝血药的分类 目前促凝血药是临床应用范围广泛的药物之一，在（出血）创伤中也有重要的应用价值。它主要通过增强体内凝血因素或抑制抗凝血因素，促使凝血，以达到止血日的。 促凝血药(coagulants)可通过激活凝血过程的某些凝血因子而加快血液凝固。它可分为4类:：①促进凝血因子活性的促凝血药，如维生素K等；②抑制纤溶系统的促凝血药，如氨甲苯酸等；③作用于血管的促凝血药，如安特诺新等；④局部止血药，如凝血酶等［２］。 1.1促进凝血因子活性的促凝血药 :维生素K，它广泛存在于自然界中，是一类甲蔡醒基化合物，主要有k1、 k2 、K3、K4,四种。其中k1 , k2 作用快，维持时间长。但是为脂溶性物质，肠道吸收需胆盐帮助，故须注射给药。K3、K4为人工合成品，是水溶性化合物，吸收不需胆盐。但作用不及天然维生素K,，不良反应也较多。维生素K主要用于阻塞性黄疽和胆瘘、新生儿出血及长期口服抗菌药物所继发的维生素K缺乏症。也可用于治疗双香豆素类抗凝药和水杨酸过量引起的出血。 1.2抑制纤溶系统的促凝血药 抑制纤溶系统的促凝血药氨甲苯酸能抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白溶酶的生成受阻，从而影响纤维蛋白的降解，产生止血作用。主要用于纤溶过程亢进而引起的出血。如妇产科出血、外科大手术出血、肺出血等。还可用于继发性弥散性血管内凝血后期的出血［３］。。 1.3作用于血管的促凝血药: ①安特诺新，它是肾上腺素缩氨服与水杨酸的复合物。它可减慢5一HT分解，从而促进毛细血管收缩，降低毛细血管通透性，增进断裂毛细血管断端的回缩作用。常用于因毛细血管通透性增高引起的出血，如鼻出血、咯血、血尿、颅内出血、视网膜出血等。②垂体后叶家，它能兴奋子宫平滑肌，并能使血管平滑肌收缩，对小动脉和微循环尤为明显，通过血管收缩作用，可使血管破损部位易于发生凝血过程，达到止血目的。可用于肺血管破裂的咯血及门脉高压时的上消化道出血。③新凝灵，它是一种新型止血药。作用迅速，毒性低，一般无不良反应。个别有头昏、无力、口干、腹痛等现象出现，停药后可自行消失。用于各种出血，如消化道出血、呼吸道出血、妇科出血、眼鼻出血等［４，５］。 1.4局部止血药 :凝血酶，本品为牛血或猪血中提取的凝血酶原。用于手术中不易结扎的小血管止血、消化道出血及外伤出血等。但本品严禁注射。 2抗凝血药的分类 抗凝血药(anticoagulants)是一类通过影响凝血过程不同环节，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。 2.1肝索(heparin) 含有长短不一的酸性孰多糖，是一相对分子质量为5000 -30 000的混合物。肝索含有大量硫酸基和竣基，带大量阴电荷呈强酸性，在体内、体外均有强大抗凝作用。肝索的抗凝活性在于它能特异地与血浆中的抗凝血酶(antithrombin IIIATI II)结合并使之激活，肝索与抗凝血酶复合物抑制凝血系统中除珊因子外的所有妊氨酸蛋白酶(serine protease)包括凝血酶。 2.2香豆索类 一类含有4-轻基香豆索基本结构的物质，是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子IIVII、IX、X的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程［６，７，８］。 2.3水蛭素及其衍生物 对凝血酶的研究，促进了凝血酶直接抑制剂（(direcl thromhin inhibitors_,DTIs)）的发展，DTIs药物主要有水蛭素（hirudin）及其衍生物、阿加曲班(argatroban)和希美加群（ximelagatran）、DTIs抑制循环和结合的凝血酶。与肝素依赖抗凝血酶抑制凝血酶和香豆素类维生素k拮抗剂通过降低凝血因子II，VII，IX和X减少凝血酶产生不同，DTIs通过占据凝血酶的催化位点或（和）纤维蛋白结合位点直接抑制凝血酶的活性。 2.4阿加曲班（argatroban） 阿加曲班是L-精氨酸衍生物，相对分子质量527，与凝血酶活性丝氨酸催化位点结合，抑制循环和结合的凝血酶，用于需要抗凝的伴有肝素诱发血小板减少症患者的预防和治疗。 2.5希美加群（Ximelagatran）希美加群是新一代的凝血酶直接抑制剂（DTIs）中的第一个口服药物。 3药物和植物对凝血功能的影响 3.1麻醉药物对凝血功能的影响 影响围术期凝血功能的因素很多，因此了解麻醉药物对凝血功能的影响对于我们合理选择麻醉药物及对围术期凝血功能变化进行研究时，排除麻醉药物对凝血功能的影响因素等都是非常必要的［９，１０］。 3.1.1局部麻醉药 局部麻醉药可以抑制血小板的功能，包括抑制血小板a颗粒的释放和血小板的聚集，同时抑制血栓烷A2的信号传导通路，从而抑制凝血功能。 3.1.2静脉麻醉药 3.1.2.1异丙酚 近年来，关于异丙酚对凝血功能的影响有很多报道，认为异丙酚对ADP诱导的血小板聚集有显的抑制作用，而对血小板数目和反映凝血因子功能的PT , APTI，等无明显抑制。关于异丙酚对血小板聚集抑制的作用机制，曾有报道认为与脂肪乳剂有关，但Aoki等证实异丙酚对血小板聚集的抑制作用与脂肪乳剂无关。研究认为异丙酚影响血小板聚集功能可能主要与其能刺激淋巴细胞内一氧化氮合成酶( NOS )有关，通过一氧化氮/环磷酸鸟昔( NO/cGMP)途径影响血小板聚集功能，环磷酸鸟昔有明显抑制血小板聚集作用。NO作用于血管壁平滑肌，激活鸟昔酸环合酶，cGMP含量增加，导致血管扩张，血压降低，对血小板的剪切应力减弱。 3.1.2.2咪哇安定 多数报道认为咪哩安定可以抑制血小板的功能，其机制可能主要是:引起血小板膜的构象改变，导致蛋白激酶C活性改变，继而抑制磷酸肌醇的清除和血栓烷A2的形成，最终抑制细胞内的Ca的活动和P的磷酸化作用。这表明临床镇静浓度的咪哇安定就可能会抑制血小板的聚集功能。 3.1.2.3硫贯妥钠 对凝血功能的影响通常可忽略不计［１１］。 3.1.3吸人麻醉剂 尽管关于吸人麻醉剂对凝血功能的影响有很多不同的观点，但氟烷和七氟醚对血小板功能的抑制是基本上达到共识的，这种抑制作用是有剂量相关性的。氟烷可影响细胞内的第二信使三磷酸肌醇，抑制血小板Ca稳定作用和血栓烷A2的形成及包括环磷腺昔在内的信号转导通路。七氟醚则通过抑制血栓烷A2的形成抑制血小板的功能[12,13,14]。 3.2抗凝血药对凝血作用的影响 抗凝血药是一类通过影响凝血过程不同环竹，阻止血液凝固的药物。 3.2.1肝索（heparin) 含有长短不一的酸性孰多糖，是一相对分子质量为5000 -30 000的混合物。肝索含有大量硫酸基和羧基，带大量阴电荷呈强酸性，在体内、体外均有强大抗凝作用。 3.2.2香豆索类 一类含有4-轻基香豆索基本结构的物质，是维生索K拮抗剂，在肝赃抑制维生索K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生索K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子I,VII,IX,X的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。 3.2.3水奸索及其衍生物 对凝血酶的研究，促进丁凝血酶直接抑制剂(direct thrombin inhibitors, DTIs)的发展，DTIs药物主要有水奸索(hirudin)及其衍生物、阿加曲班(ar-galroban)和希美加群(ximelagalran) , DTIs抑制循环和结合的凝血酶。与肝索依赖抗凝血酶抑制凝血酶和香豆索类维生索K拮抗剂通过降低凝血因子II,vII, IX和X减少凝血酶产生不同，DTIs通过占据凝血酶的催化位点或(和)纤维蛋白结合位点直接抑制凝血酶的活性。 3.2.4阿加曲班(argatroban) 阿加曲班是L一精氨酸衍生物，相对分子质量527，与凝血酶活性妊氨酸催化位点结合，抑制循环和结合的凝血酶，用于需要抗凝的伴有肝索诱发血小板减少症患者的预防和治疗。 3.3中药对凝血作用的影响 3.3.1大蓟对凝血作用的影响 主要体外促凝血活性：实验采用体外玻片法测定凝血时间。选用小白鼠，剪尾采血。先在玻片上滴加定量样品溶液，然后从小鼠剪尾采血，滴加在样品溶液上，同时用秒表计时。用针尖将其混匀，不停地用针尖挑动，观察是否有血丝形成。以血丝形成为凝血时间。经测定，在200浓度下，化合物3和4具有一定的促凝血活性，但都不如阳性对照药物止血敏，其它化合物均没有促凝血活性。 3.3.2附片蓟对凝血作用的影响 实验采用体外玻片法测定凝血时间。选用小白鼠，剪尾采血。先准备玻片，然后从小鼠剪尾采血，滴加在样品溶液上，同时用秒表计时。用针尖将其混匀，两分钟以后每30秒用针尖挑动，观察是否有血妊形成。以血丝形成为凝血时间。经测定附片蓟有强大的凝血作用，但肝脏有严重损害[15,16]。 4凝血药与促凝药对临床医学上的作用 随着现代医学的不断发展，医学检验水平的不断提高，促凝血检查在医院临床急救和抗凝及溶栓监测，术前检查，出血性疾病，血栓性疾病应用等方而具有越来越重要的临床意义。 4.1凝血药物在产科围手术期的作用 产科出血占孕产妇病死率的第一位。因产科出血死亡的孕产妇中多数是可以避兔或者创造条件可以避兔死亡的。随着围产医学的发展，剖宫产已成为处理高危妊娠的重要手段，近十儿年来，剖宫产率逐年上升，但出血问题仍然不能忽视。据报适，剖宫产平均出血量比自然分娩出血量高1-3倍。成功地控制出血，在于及旱预防及制定恰当的治疗方案并加以正确实施，是降低病死率的关键[17,18]。 4.1.1孕产妇血液系统生理改变 血容量从孕初期开始增加，孕中期增加最快，孕晚期增长速度减慢，至最后儿周达平稳状态。 4.1.2正常妊娠生理止血的过程及改变 血小板参与生理性止血的全过程。当管受到损伤，血小板被激活发生变形、黏附、聚集和释放反应。黏附内皮下组织的血小板通过释放一此活性物质及磷脂代谢产物，引起血小板聚集形成血小板栓子，而实现止血。 4.1.3止血药在剖宫产手术中的应用 剖宫产手术的出血是由多种因素引起的，如子宫收缩乏力，胎盘因素、凝血功能障碍、切口的选择、术者的手术技巧及熟练程度等。其中主要原因是宫缩乏力，而在宫缩乏力中，剖宫产产后出血占73%。因此，合理、规范、有效的使用止