急性淋巴细胞白血病诊疗常规.doc

急性淋巴细胞白血病诊疗常规 一、急性淋巴细胞白血病 (ALL)的诊断及分型 (一 ) ALL基本诊断依据 1、临床症状、体征 :有发热、苍白、乏力、出血、骨关节疼痛 ,有肝、脾、淋巴结肿大等浸润灶表现。 2、血象改变 :血红蛋白及红细胞计数降低 ,血小板减少 ,白细胞计数增高、正常或减低 ,分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或未见原、幼淋巴细胞。 3、骨髓形态学改变 :是确诊本病的主要依据。骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生 ,仅少数呈增生低下 ,均以淋巴细胞增生为主 ,原始 +幼稚淋巴细胞必须 ≥30%才可确诊为 ALL。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态改变外 ,应该做过氧化酶 (POX)、糖原(PAS) 、非特异性酯酶 (NSE)等细胞化学染色检查 ,以进一步确定异常细胞性质并与其他类型的白血病鉴别。 (二 ) ALL的 M IC分型 除了临床及细胞形态学 (M)诊断以外 ,还应该用单克隆抗体作免疫分型 (I)及细胞遗传学 C)检查 ,即 M I C分型诊断 ,尽可能作分子遗传学 /融合基因 (molecular genetics,M ) 检测 , 即 M ICM分型。 1、细胞形态学分型 :淋巴细胞型按 FAB分型标准分为L1、2 和 L3 型 ,但 L1、2 型之间已不具有明显的预后意义。 2、免疫分型 :分为 T、B型二大系列 : (1) T系急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) :具有阳性的 T淋巴细胞标志 ,如 CD1、CD2、CyCD3、CD4、CD5、CD7、CD8 以及 TdT等。 (2) B系急性淋巴细胞白血病 (B系 ALL) :根据其对 B系淋巴细胞特异的单克隆抗体标志反应的表现临床分为 3个亚型 : ①早期前 B型急性淋巴细胞白血病 (early Pre B2ALL) , CD79a、CD19和(或 ) CyCD22、CD10及 HLA2DR 阳性 , Sm Ig、CyIg阴性 ; ②前 B 型急性淋巴细胞白血病 (Pre B2ALL) , CyIg阳性 , Sm Ig阴性 ,其他 B系标志 CD79a、CD19、CD20、CD10、CyCD22以及 HLA2DR常为阳性; ③成熟 B型急性淋巴细胞白血病 (B2ALL) , Sm Ig阳性 , 其他 B 系标志 CD79a、CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA2DR常为阳性。 此外 ,尚可见伴有髓系标志的 ALL (My 2ALL) :具淋巴系的形态学特征表现 ,以淋巴系特异的抗原标志表达为主 ,但伴有个别、次要的髓系特征的抗原标志 (CD13、CD33或CD14等 ) 。 3、细胞遗传学改变 : (1)染色体数量改变 :有 ≤45条染色体的低二倍体和 ≥47条染色体的高二倍体。 (2)染色体核型改变 : 与 ALL 预后有利的核型异常有 : t (12; 21) / AML12TEL (ETV62CBFA2) 融合基因 ;与 ALL预后不利的核型异常有 : t(9; 22) /BCR2ABL融合基因 ; t(4; 11) /MLL2AF4融合基因及其他 MLL基因重排。 (三 )临床危险度分型 1、 与儿童 ALL 预后确切相关的危险因素 : (1) 年龄在 < 12个月的婴儿白血病或 ≥10岁的年长儿童。 (2) 诊断时外周血白细胞计数 ≥50 ×10 /L。 (3) 诊断时已发生中枢神经系统白血病 (CNSL)或睾丸白血病 (TL)者。 (4) 免疫表型为 T细胞白血病。 (5) 不利的细胞遗传学特征 :染色体数目为 <45的低二倍体 , t (4; 11) /MLL2AF4融合基因或其他 MLL基因重排 ,或 t (9; 22) /BCR2ABL 融合基因异常。 (6) 早期治疗反应不佳者:泼尼松诱导试验 60 mg/ (m ·d) , ×7 d，第 8天 外周血幼稚淋巴细胞 ≥1 ×10 /L (1000/μl) ,定为泼尼松不良效应者 (PPR) ,和 (或 )标准方案联合化疗 (包括泼尼松诱导试验 )第 19 天骨髓幼稚淋巴细胞 > 5%者。 (7)初治诱导缓解治疗失败 (标准诱导方案联合化疗6周未获完全缓解 ) 。 2、根据上述危险因素 ,临床危险度分型分为 3型 : (1) 低危 ALL (LR2ALL) :不具备上述任何一项危险因素者。 (2) 中危 ALL (MR2ALL) :具备以下任何 1项或多项者: ① 年龄在≥10岁 ; ② ②诊断时外周血白细胞计数 ≥50 ×10 /L; ③ ③诊断时已发生 CNSL和 (或 ) TL; ④ ④免疫表型为 T细胞白血病 ; ⑤ 染色体数目为 < 45的低二倍体 ,或 t(12; 21)、t(9; 22)核型以外的其他异常染色体核型 ,或 t(4; 11)外的其他 MLL基因重排。 (3) 高危 ALL (HR2ALL) :具备以下任何 1项或多项者 : ① 年龄 <12个月的婴儿白血病 ; ② 诊断时外周血白细胞计数 ≥100 ×10 /L; ③ 染色体核型为 t(9; 22) ,有BCR2ABL融合基因 , t(4; 11) ,有 MLL2AF4融合基因; ④ 早期治疗反应不佳者; ⑤ 初治诱导缓解治疗失败。 二、中枢神经系统白血病的诊断标准 1、中枢神经系统白血病的表现 : (1)诊断时或治疗过程中脑脊液 (CSF)中白细胞计数 ≥5 ×10 /L (5/μl)。 (2)同时在 CSF沉淀制片标本中有形态学可确定的原、幼淋巴细胞。 (3)有或无中枢神经系统症状或体征。 2、排除其他病因引起的中枢神经系统病变。 三、睾丸白血病的诊断标准 睾丸单侧或双侧肿大 ,质地变硬或呈结节状缺乏弹性感 ,透光试验阴性 ,超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润 灶 ,活组织检查可见白血病细胞浸润。 四、儿童 ALL的治疗 (一 )治疗原则 按不同危险度分型选方案 ,采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针。治疗程序依次是 :诱导缓解治疗、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化治疗、维持治疗和维持治疗期间的强化治疗 (为了使 ALL患儿经治疗后能获得更好的远期疗效 ,提高长期存活机率及存活质量 ,建议尽可能并尽早将患儿转送到有儿童血液肿瘤专业的大医院 ,以获得及时的、系统的规范诊治 ,不做无序的化疗 )。 (二 ) HR-ALL 　　1、诱导缓解治疗:VDLP方案 4周:长春新碱 (VCR) 1.5 mg/m2.次(每次最大量不大于 2 mg/m2.次)静脉注射 ,于d8、d15、d22、d29;柔红霉素 ( DNR ) 30 mg/m2.次,用 5%葡萄糖液 100 ml稀释快速静脉滴注 (30 min) ,于 d8～10, 共 3 次 ; 左 旋 门 冬 酰 胺 酶 ( L-ASP )6 000 U～10 000 U /m2.次,静脉滴注或肌注 ,于 d11、d13、d15、d17、d19、d21、d23、d25、d27、d29 共 10 次 ; 泼 尼 松(Pred) d1～7,为泼尼松试验 , 60 mg/ (m 2·d) ,分次口服 , d8～28为 40 mg/ (m2 ·d) ,分次口服 , d29起每 2天减半 , 1周内减停。 [说明 ] ①对于高白细胞血症 (WBC≥100 ×109 /L)者 , 用戊羟脲 20～30 mg/ (kg·d) ,口服 ,至白细胞 <50 ×109 /L 开始化疗。预防细胞溶解综合征 ,并服用别嘌呤醇 200～300 mg/ (m ·d) ,预防高尿酸血症 ，水化和碱化尿液。DNR推迟到白细胞 <50 ×109 /L时开始 ,连用 3 d; ②于诱导缓解化疗的第 19天必须复查骨髓涂片 ,可能出现 3种不同的结果: (a)M1:骨髓明显抑制 , 原淋 +幼淋 <5%; (b)、M2:骨髓呈不同程度抑制 , 原淋 +幼淋 5% ～25%; ( c)、M3 :骨髓抑制或不抑制 ,原淋 +幼淋 > 25%。M1者提示疗效和预后良好; M2 者提示疗效较差 ,即改用 CAM方案; M3 或不缓解者提示无效 ,属难治性白血病 ,必须及时改换更为强烈的化疗方案 ,如 DAEL方案等。 DAEL 方 案 : 地 塞 米 松 ( Dex ) 20mg/ (m2 ·d) ,分次口服或静注 , d1～6, 阿糖胞苷 (A ra-C)2 g/m 2.次, q12 h, ×5 次 ,静滴 3 h, d1 ～3; 依托泊苷 (VP16)100 mg/m2.次, q12 h. ×5 次 ,静滴 3 h, d3 ～5; L-ASP 25 000 U /m2 ,静滴 4 h, d6。第 3天时 VP16与 A ra-C间隔 12 h。 2、巩固治疗 :在诱导缓解治疗达 CR时 ,尽早在诱导缓解治疗 d36 ±7开始用 CAM方案:环磷酰胺 (CTX) 1000 mg/m 2.次,置于 019%氯化钠 100 m l,快速静滴 , d1;A ra-C 1 g/ (m 2·次 ) , q12 h ×6次 , d2～4,或 2 g/ (m2 ·次 ) ,q12 h, × 4 次 , d2 ～ 3, 静 脉 滴 注 , 6-巯 基 嘌 呤(, 6-MP) 50 mg/ (m 2·d) ,晚间一次口服 ,d1～7。 3、髓外白血病的预防性治疗 : (1)三联鞘注 ( IT) :于诱导治疗的第 3天起仅用甲氨蝶呤 (MTX) +Dex。此后 d8, d15, d22, d29用三联鞘注,诱导期间共5 次 , 早 期 强 化 治 疗 末 用 1 次。大 剂 量 甲 氨 蝶 呤 (HDMTX) +甲酰四氢叶酸钙 (CF)后三联鞘注每 8周 1次 ,共 22次。初次鞘注时应避免损伤。 (2) HDMTX + CF:于巩固治疗休息 1～3周后 ,视血象恢复情况 ,待中性粒细胞 (ANC) >1.5 ×10 /L,WBC≥3.0 ×109 /L,肝、肾功能无异常时尽早开始 ,每 10天 1个疗程 ,共 3个疗程。每疗程 MTX 3-5 g/m2. 次, 1/6量 (不超过 500 mg/次 )作为突击量在 30 min内快速静脉滴入 ,余量于 24 h内均匀滴入。突击量 MTX滴入后 0.5～2 h内 ,行三联鞘注 1次。开始滴注MTX 36 h后用 CF解救 ,剂量为 15 mg/m2.次,每 6小时 1次 ,首剂静脉注射 ,以后 q6 h,口服或肌注 ,共 6～8次。有条件者检测血浆 MTX浓度 ( <0.1μmol为无毒性浓度 ,不需 CF解救 ) ,以调整 CF应用的次数和剂量。HDMTX治疗前、后 3 d口服碳酸氢钠 1.0 g,每日 3次 ,并在治疗当天给 5%碳酸氢钠 5 ml/kg静滴 ,保持尿 pH≥7。用 HDMTX当天及后 3 d需水化治疗 [4000 ml/ (m2 ·d) ]。在用 HDMTX同时 ,每晚顿服 6-MP 50 mg/m 2.次,共 7 d, HDMTX +CF连续 3个疗程后每12周重复 1 个疗程 ,共 6 个疗程。如没有条件监测血浆MTX浓度的医院则建议用 3.0 g/m2.次的 HDMTX + CF。但应创造条件监测血浆 MTX浓度 ,尽量争取做 5.0 g/m 2.次的HDMTX + CF,以提高高危 ALL的远期疗效。 (3)颅脑放疗 :原则上适用于 4 岁以上的患儿。凡诊断时 WBC 计数≥100 ×10 9/L的 T-ALL,诊断时有 CNSL,在完成 HDMTX +CF 4个疗程后 ,于 CR后 5～6个月后进行 ;因种种原因不宜作 HDMTX治疗者也可作颅脑放疗。总剂量 12Gy,分 15次