猫传染性腹膜炎.doc

猫传染性腹膜炎的病因及诊断 Pathogenesis and Diagnosis of Feline Infectious Peritonitis （友情提示：内有大量病理照片，非专业人士慎入）  姚海峰 兽医外科博士     近来，越来越多的猫被单纯使用试纸条诊断为猫传染性腹膜炎，致使很多猫被无端安乐死，甚至有些根本无临床症状的猫被安乐死！我还听说过一救助大户，因为查出猫冠状病毒阳性，一下子安乐死30多只猫的案例，听到这些信息，除了震惊、气愤、无奈、感叹，还能有什么感受！前一段时间，有个女孩带着家里的猫到医院去体检，体检项目基本正常，平常能吃能喝、没有异常任何临床症状，但是在做猫冠状病毒检测时发现阳性，医生判断为传染性腹膜炎，并告知她会传给家里其他的猫。小女孩深知这个病得了基本上等于宣判死刑。恍恍惚惚的带着猫回了家，但是有家不敢进，就坐在家门口哭了一晚上。还有个例子，昨天我接诊了两个暹罗猫，也是在前几天刚在其它医院检测了猫粪便中的冠状病毒，结果阳性，同样是告知她猫患了传染性腹膜炎。猫主人，辗转反侧了好多天，几乎是好几天彻夜未眠。后来她带猫找我检查，我从脚趾头查到眼底、胸腔查到腹腔、肾脏查到尾根......没有发现一丝蛛丝马迹能够与传染性腹膜炎对上号......     太多的震惊和无奈了，我一直想写一篇关于猫传染性腹膜炎的文章来告知大家如何正确诊断此病，以及如何科学看待此病。经过我一周的努力，查阅近50篇文献，总结和编辑图片40张，总算写完了猫传染性腹膜炎的病因及诊断。希望能给同行以及为了此病苦苦挣扎的养猫主人们一点有用的信息。     总而言之，无数的学者及文献一致认为：单独检测猫冠状病毒抗原或是抗体来诊断猫传染性腹膜炎，都是武断的行为。         一、简介       FIP是目前导致猫死亡最多的疾病之一。猫传染性腹膜炎的英文名称为Feline Infectious Peritonitis，缩写为FIP，是由由猫冠状病毒（FCoV）引发是一种免疫介导性疾病。FIP的诊断和治疗对于每一个兽医来说都是一种巨大的挑战，原因有四个：（1）发生率高；（2）很多时候诊断困难；（3）在多猫环境下，几乎无法阻止发生；（4）在很短时间内几乎是不可逆转的出现死亡。在送检到美国兽医教学医院的案例中每200个猫的案例，其中一个就是猫的传染性腹膜炎。     目前针对猫传染性腹膜炎（FIP）的诊断没有临床症状病症学或是特异性的实验室检测法。存在FIP抗体并不能说明患有传染性腹膜炎，同样若是没有FIP抗体，也并不能排除FIP。很多学者都认为单纯的血清学检查结果在诊断方面是受局限的。PCR检查能够直接检测FCoV基因，尽管他们在检测猫冠状病毒感染时非常敏感，但是这个检测结果需要与猫所表现的临床症状相结合，并不能单纯用来诊断FIP。比较权威的FIP诊断应该由组织病理学或通过免疫荧光染色/免疫组织化学染色检测细胞内FCoV抗体来决定。[1]     猫冠状病毒（FCoV）是古老的冠状病毒家族中一员。猫冠状病毒分为两种类型，I型和II型，这两种类型都可以引起猫的传染性腹膜炎。猫冠状病毒通过“粪便—口腔”途径在猫之间传播，但是并不会传染给其他种类动物。在养猫集中地方，冠状病毒特异性的抗体的阳性率可以达到90%之多，而在单个养猫场所也可以高达50%。但是值得注意的是，在这些病毒感染阳性者中只有约5%的最后会发生猫传染性腹膜炎。[2][3]最初的时候，曾经有假设猫冠状病毒分为两种类别：一种是肠道冠状病毒，不会引起猫传染性腹膜炎，另外一种则是肠道冠状病毒的变异，可以引起猫传染性腹膜炎。但是最近的研究表明，所有的猫冠状病毒均可以引起猫传染性腹膜炎，通过反转录PCR研究表明，之前的假设不成立，只有同一种病毒的毒力表现不同而已。[4]     FIP病变的精确过程不清楚，但是有以下两个主要的假说。[5]第一个假说是：内源性变异假说，病毒在巨噬细胞内发生复制。[6-9]在这种情况下，猫感染没有毒力的猫冠状病毒，这些病毒在肠道细胞内复制。在某些情况下，猫冠状病毒的某些基因片段出现突变，形成不同的表型，使它有能力在细胞内复制。尽管称为内源性理论，没有一致的数据证明存在会出现一致性的变异。但是支持这个理论的依据是，即便在实验条件下，高毒力的猫冠状病毒能够持续的诱发FIP。[10]第二个假说：任何的猫冠状病毒都可以引发FIP，是否出现FIP与猫的免疫应答机制决定。[9-14]两个假说的关键病理核心过程都是病毒在巨噬细胞内复制。如果早期没有将感染具有复制能力的病毒物质的巨噬细胞清除掉，身体将出现致命的III型变态反应，这就出现了传染性腹膜炎。     受感染的猫将出现症状主要由（1）目标器官的肉芽肿性病变，包括中枢神经、眼睛以及实质器官，这些器官发生病变的几率较低一些，通常需要特殊手段才能够诊断清楚。（2）血管炎导致体腔内积液，如腹水、胸腔积液、心包积液、阴囊积液等。肠道结节型则比较少见，年轻猫腹泻和呕吐通常与肠道肉芽肿性病变有关。[15]另外有些不常见的症状也有报道，如皮肤脆弱综合征，其它皮肤损伤包括结节性皮肤病变、丘症样皮肤损伤、足部皮炎等。[17，18]有一只猫表现阴茎异常勃起，这个阴茎的免疫组化检测猫冠状病毒抗体阳性。            二、症状 Ⅰ. 一般症状 A． 症状可能突然出现，也可能在数周内缓慢出现。 B． 早期症状无特异性，比如厌食，体重减轻，精神差和脱水。 C． 39.5-40.6℃（103.1-105.1℉）烧，为抗生素耐受性和忽高忽低的发烧。 D.  可能会有黄疸 E.  贫血  F.  腹围大，触诊有波动感 G.  瞳孔大小不一 Ⅱ. 渗出性 A． 可能出现发烧。 B． 腹腔积液——有典型的腹水 C．胸腔积液，出现呼吸急促或呼吸困难，心音弱，和/或黏膜苍白。 D.  心包积液 ，同样表现为呼吸困难。 E.  可能出现黄疸 F.可能出现虹膜变色——主要由虹膜炎导致   Ⅲ. 非渗出性 A．症状不明显。 B．常见持续发烧和体重减轻。 C．症状反应出被影响的器官。   1．最常受影响的是腹腔器官（肾脏，淋巴结，腹膜和大网膜，肝脏）。   2．神经症状——取决于被感染的部位。   3．视觉的损伤包括脓性颗粒性葡萄膜炎，眼前房淤血，视网膜出血，周围血管炎，或脉络视网膜炎。  D.可能出现黄疸 E.触诊腹部有疼痛感 F.个别案例可以发现肠系膜淋巴结肿大。       三、诊断      由于FIP不仅常见并且是致死性的，目前还没有有效的长期治疗的方案，一个可信的并且快速诊断方案至关重要。然而，临床上精确诊断FIP是非常具有挑战性的。在没有渗出性病变的案例中，而又不能使用非侵袭性的诊断方法诊断FIP尤为困难。当有积液存在时，首先需要检测积液，进行排查，这种方法要比检测血液的指标更具有参考性。在没有渗出性案例中，很多情况都需要了解，包括病史、猫的来源、临床症状、实验室数据改变、抗体滴度都应该考虑在内，根据这些信息来决定是否需要做侵入性的进一步确诊。FIP诊断流程主要包括： 1.常规检查（TPR三大指标——体温、心率、呼吸，腹部触诊、胸部叩诊） 2.血液学检查（包括血常规、生化全项检查） 3.眼科检查（包括眼前房、视网膜检查） 4.影像学检查（胸腹X线片，腹部及胸部B超检查） 5.积液检测：胸腔液、腹腔液检查及脑脊液检测（细胞学检查、蛋白含量测定、细胞总数测定、李凡他试验） 6.测量抗体滴度 7.Rt-PCR检测 8.免疫复合体检测 9.开腹探查及尸体剖检——最终方法。 10.巨噬细胞内免疫荧光染色（包括荧光染色及免疫组化检测）   依据以上流程及参考资料我绘制了一张传染性腹膜炎诊断流程图，供大家参考。 图0.猫传染性炎标准化诊断流程     （一）、血液学和血液生化指标评估     通常患有FIP的案例血液学指标通常不正常，但是其指标变化不具有病理性改变。白细胞可能升高或是降低。通常出现淋巴细胞减少症，主要由于病毒感染巨噬细胞后释放肿瘤坏死因子-α（TNFα），使其浓度增高，导致未受感染的T淋巴细胞凋亡所致。[20]但是淋巴细胞减少合并白细胞减少在猫受惊吓时经常可以见到，在另外一些猫的严重疾病中也可以见到类似血象，因此以上的血象并不能说明就是感染FIP后所致。轻度至中度的再生障碍性贫血也是猫患有FIP时常见的临床指征，但这也是非特征性的实验室数据异常，因为在猫的其他很多慢性疾病中都会有类似现象。     最常见的血液学指标异常是总蛋白浓度升高，主要是因为球蛋白浓度增高，特别是γ球蛋白。[21,22]在一份研究中表明，患有渗出性病变的猫中50%的案例有高蛋白血症，没有渗出性病变的案例中70%的猫患有高蛋白血症。[23]实验室诱发病例研究发现，在早期感染时，只有α2球蛋白出现升高，而γ球蛋白和抗体滴度升高只有在出现临床症状前才出现。[24,25] 从γ球蛋白典型的高水平和抗体滴度升高可以得出结论高γ球蛋白血症是特异性的抗猫冠状病毒免疫反应引起的。抗体滴度和高γ球蛋白血症显示了线性关系，但是在γ球蛋白数值一定条件下，抗猫冠状病毒滴度变化比较大，这些暗示了另外的自身免疫反应在FIP致病机理中起了很大的作用。另外B细胞受刺激后同样可以产生部分γ球蛋白，这些结果都使得γ球蛋白增高。至此，患有FIP的猫总蛋白浓度可以达到非常高，高达120g/L，甚至更高。白蛋白与球蛋白比值比血清总白蛋白浓度或是γ球蛋白浓度具有更高诊断价值，可以让我们把FIP与其它类似疾病相鉴别诊断，因为血清白蛋白下降可能导致生成不足合并肝脏衰竭或蛋白流失。[27,28]患FIP猫的蛋白丢失主要是由于免疫复合物沉积到肾脏引起；当肠道有肉芽肿性病变时，蛋白也可以从肠道丢失；当有血管炎时，蛋白也可以通过渗出体液流失。[28]白蛋白与球蛋白比值小于0.8。     血清蛋白电泳液常用来诊断怀疑FIP的案例。主要用来分区是单克隆或是多克隆的γ高球蛋白血症是由FIP还是由肿瘤引起的。但是猫患有FIP时，这两种球蛋白都存在，在肿瘤案例中也是相同情况。因此电泳检测的价值就受到限制。     其它实验室指标包括肝脏酶、胆红素、BUN、CRE也常见到升高，这些数值的变化，主要取决于器官受损害的程度。高胆红素血症和黄疸比较常见，通常反应肝脏坏死。有时FIP病例胆红素升高没有任何溶血、肝脏疾病或是胆管疾病的证据。这种异常的指标通常只有在被血症的动物可以见到；胆红素转移和分泌进入胆管系统受到限制，造成这种情况的可能原因是高水平的TNFα抑制穿膜作用。因此，如果出现高胆红素，同时没有溶血和肝脏指标变化，FIP的嫌疑将增大。[28]     最近研究集中在急性期反应指标包括α1-acid-glyco-protein(AGP)，当猫患有FIP时，这种血清急性期蛋白会增高。AGP升高（>3mg/ml）时可以为FIP的诊断加分，但是这个蛋白在其它炎性疾病时同样会升高，因此其不具有特征性诊断意义。 图1.典型猫传染性腹膜炎生化及血常规指标 从此化验单中，可以看到贫血、总蛋白Tp升高、球蛋白glob增高， 白球比值=27/63<0.8，至少有四项与传染性腹膜炎符合。 图2.典型猫传染性腹膜炎生化及血常规指标，与图1中的为同一案例。 随着病情发展，胆红素Tbil增高，球蛋白增高、总蛋白增高、 白球比仍然<0.8;并且合并酸碱平衡和离子平衡严重失调。   （二）、眼科检查 眼部病变典型案例 图3.患传染性腹膜炎的猫，瞳孔大小不一，同时合并有 神经症状，主要由中枢神经肉芽肿性病变导致   图4.患传染性腹膜炎的暹罗猫，右侧虹膜变色、 眼前房混浊；同时伴有神经症状。   图5.患有传染性腹膜炎的幼年猫，双侧瞳孔变形， 眼前房混浊并有渗出物，虹膜血管增生。 图6.患传染性腹膜炎的猫，眼部特写， 见虹膜变色、前房沉积物。