现代制药综述及制药业展望.doc

小学期化学生物课程论文 现代制药流程综述及制药业展望 Abstract： 本文对现代制药流程进行了综述，即从药物发现、药物发展到批准及产业化；并具体分析了其中两个现代自然科学在制药中的应用，即酶科学与生物信息学。随后将传统化学制药与相对应的生物制药进行对比，并对制药业得发展进行展望。最后谈了谈对USTC小学期化学生物课程的收获及感想。 Key Words: 传统化学制药 生物制药 酶科学 生物信息学 Content： 引言 一、 现代制药基本流程概述 A. 药物发现（Drug Discovery） B. 药物改进（Drug Development） C. 药物批准及产业化（Approval & Commercialism） 二、 现代自然科学的应用 A. 酶科学（Enzymology）——for Drug Discovery B. 生物信息学（Bioinformatics）——for Drug Target Identification 三、 前景展望 A． 传统化学制药 B． 生物制药 C． 发展趋势 四、 收获感想 结语 参考文献 引言 传统药物来源于自然界药材的发现与精炼，其黄金时代起源于20世纪之前。如当时西方人所说，“God had specially marked everything reveal its purpose”, 人们相信一切疾病都能在自然界找到能“以毒攻毒”的相应药物。药物化学在此过程中逐渐萌发。而人类主动寻找药物是创造和应用药物发现技术的开始。 早期的药物化学以化学学科为主导，包括天然和合成药物的性质、制备方法和质量检测等内容。随着科技发展，天然药物化学、合成药物化学和药物分析等学科相继建立。现代药物化学是化学和生物学科相互渗透的综合性学科，主要任务是创制新药、发现具有进一步研究开发前景的先导物 来源于 . 。药物化学是一门历史悠久的经典科学，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容，为人类的健康做出了重要的贡献。 在科技发达、对生活质量要求愈发曾高的今天，一种新药的上市却不仅涉及到药物化学（当然这是基础），还囊括了临床试验、数据统计及分析等诸多方面。投资大、耗时长正是制药业的风险所在。 全面了解现代制药流程，不仅为了解甚至加入制药业打下了基础，其中的分析思想、学科交叉、严密要求也是非常值得我们借鉴的。 一、 现代制药基本流程概述 A． 药物发现（Drug Discovery） 作为药物研发（R&D）过程中的第一步，Drug Discovery是找到能有预期生物活性的分子，并且要求此分子的毒性在可接受的范围内。大致分为：①靶点鉴定（Target Identification）、②靶点确认(Target Validation)、③化验(Assay & Hit)、④引物产生（Lead Generation）、⑤药物完善（Lead Optimization）。 ①、②步主要集中在药物靶点上。药物靶点是能够与特定药物特异性结合，并产生治疗疾病、调节生理功能作用的生物大分子或生物分子结构，其在现代药物发现过程中扮演着十分重要的角色。寻找分子靶点并证明其与疾病的相关性是药物发现的基础 徐炎, 李学军《多靶点药物治疗及药物发现》药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (3): 226-230 。靶点的确认标准是发现特异作用于该靶点的化学分子或抗体分子。在生物制药中，常用靶点有酶（Enzyme）（见技术应用的A部分）、受体（Receptor）、离子通道（Iron Channel）、运载体（Transporter）、DNA等。 ③Assay & Hit一般需要半年到一年的时间。此步骤即利用生物化学、已知的化合物做以结构为基础的药物设计。已知的分子一般来源于自然界药材，如咖啡因（右图）、奎宁等。 第④步考虑到药物的活性（Potency）、专一性（Selectivity）、溶解性（Solubility），即所说的SAR（Structure-Activity-Relationship）对引物进行选择与改性。随后在第⑤步（2~3年）利用动物模型研究药物在体内的效果，研究其药代动力（Pharmacokinetics & Pharmadynamic，PK&PD）、毒性等，再进一步完善。 B． 药物改进（Drug Development） 药物改进，即将某种候选药物，通过一系列的临床试验，来阐明其对人类的安全性与有效性，从而获得批准及产业化。一般分为四个阶段。 Phase Ⅰ目的：对药物的安全性与代谢性（ADME，absorption，distribution，metabolism，exquisition）进行评估。方法：对少部分健康人进行用药、观察，一般持续几个月。 Phase Ⅱ目的：找到剂量与药效之间的关系，与剂量的上下限。方法：对病人进行随机分组，在病人不知情的情况下（避免心理因素的影响），分别使用待评估药物与已知药物（或空白药物，Vc片等）；根据反馈情况达到目的。 Phase Ⅲ目的：在更广的患者群体中验证药效与剂量上限，获得更可信的安全性数据，寻找可能存在的罕见的副作用。方法与phase Ⅱ大致相同，区别在于研究人数（本步骤涉及患者应过千人）。 Phase Ⅳ上市后的调查，目的在于考查不可控的、真实生活中的药效情况，寻找可能存在的罕见的或长期副作用。 C． 药物批准及产业化（Approval & Commercialism） 达到这一步时，除了后期市场调查外，历经千难万阻的新药研发基本告成。 二、 现代自然科学的应用 制药业是一个以技术为中心的行业，涉及几乎所有的学科领域，其综合性令人叹为观止。 例如，转化科学（Transitional Science）几乎成为从药物发现到药物改进的支柱理论。利用临床前动物模型试验预测临床试验，再由临床试验结果指导模型试验；从药物靶点到预期生物效应再到临床反应，及其过程中的反馈指导，都有转化科学的影子。再比如，临床实验结果的数据分析（Statistical Issue in Clinical Trials），为药效的可信度提供精确的数字资料，是对前期假设的验证，也是药物批准的依据。 下面以酶科学与生物信息学的应用为例，介绍现代自然科学对制药业所做的贡献，其中的综合应用思想是非常值得体会与借鉴的。 A. 酶科学（Enzymology）——for Drug Discovery 酶催化的特性为高效性（比非催化反应高10的8~20次方倍（分子比），比非酶催化反应快10的7~13次方倍）；专一性（酶对其底物有严格的选择性，保证生命活动有条不紊地定向进行）；可调控性（别够调控、酶原激活、酶的可逆共价修饰、酶的抑制剂与激活剂、反馈抑制等多种调控方式对酶的催化进行调控）；不稳定性（这是由酶的蛋白质本质决定的，要求温和的条件） 余瑞元《生物化学》北京大学出版社100-119 。 由酶催化的特性可见，其在生命代谢过程中扮演着至关重要的角色；控制酶也就意味着控制住了一些生理活动，为治疗某些疾病提供了可能。而酶催化的可调控性亦奠定的酶的候选药物靶点的地位。 结构基础包括活性部位（active site）（包括结合部位（binding site，负责与底物结合）与催化部位（catalytic site，负责催化底物化学键的断裂与形成））；必须基团（维持酶分子高级结构所必须的基团）；别构部位（allosteric site，效应物可通过与此部位的结合升高或降低酶的活性，从而控制反应速率）。 双底物酶促反应为大多数酶催化的反应类型（只有异构酶和裂解酶为单底物反应），反应机制大致分为顺序机制与乒乓机制。一个反应的机制可利用米氏方程作图判断出来，这里不细述。 有了这些理论基础，就可以针对性的寻找或设计药物。以乒乓机制为例，如果需要抑制A底物的催化反应，那么可以找到或根据已知的与A竞争结合位点的分子，设计出药物B。 B. 生物信息学（Bioinformatics）——for Drug Target Identification 生物信息学可以定义为采用数学的方法、通过计算机对生物学实验数据的采集、处理、存储、分类、分析和阐明，衍生出有关生物信息的一门学科。它包含了数学、计算机科学和生物学的工具和技术，其目的是理解不同生物实验数据的生物学意义并用以指导实验研究 孙迎节，吕鹅，薛久刚，张长铠 《生物信息学在基因和药物发现中的应用》 药学进展2002年第26卷第3期174-176 。生物信息学帮助人们在浩如烟海的数据中发现和确定新的药物靶点，并通过计算机构建模型，验证各种设想，指导药物筛选，从而设计或发现更为安全、高效的药物。生物信息学在Drug Target Identification中的应用主要体现在如下两个方面： 靶点的确定 在小分子方面，组合化学已经使可利用的备选物质的多样性大大地增加了，而同时实验室的自动化使得高通量筛选能前所未有的速度进行。另一方面，基因组学提供了数量十分巨大的大分子潜在靶点。因此，目前药物开发的关键是如何在大量的潜在靶点中筛选出最有可能获得成功并应用于临床的靶点。这使得生物信息学研究的焦点从对靶点的推测转移到了对靶点的识别与确定上。生物信息学可帮助人们在药物开发过程中更早、更快地找到更佳的药物作用靶点，减少研发时间和所需临床试验的数量 Howard K．<The bioinformatics gold rush >2000，283(1)：58-63 。而生物信息学技术就可以通过将病原体基因或基因序列与人类基因及其基因序列进行比较、分析，筛选出该类药物理想的作用靶点。 靶点的选择 Ø 对靶点的定性，如蛋白质家族的分类和亚类。 Ø 对靶点的功能等特性的理解，如靶点在更大的生化或细胞环境中的生物学行为。 Ø 对靶点的利用及其对有关内容的研究，如预测针对靶点的药物在病人体内的摄取或重复摄取、解毒及以基因为基础的变异。 生物信息学帮助人们更深入地认识、了解靶点。生物信息学与药物发现过程可直接地结合在一起：即先用生物信息学的方法对各种数据信息进行处理、分类、分析，进而通过计算机程序设计和建立有关靶蛋白的生理、病理过程及其基因表达的生物学模型，然后将计算机对模型的预测在实验室中迅速进行检验，而实验结果又被反馈回计算机用于对模型的进一步精确和改进。 同时，人们还可以通过生物信息学继续寻找已发现的药物靶点的同源体(homolog)来增加其利用价值。这样就可充分利用已有的检测方法和化台物库(Compound Library)。 三、 前景展望 本世纪中、后期以来，生命科学，如结构生物学、分子生物学、基因学和生物技术的进展，为发现新药提供理论依据和技术支撑；信息科学的突飞猛进，如生物信息学的建立、生物芯片的研制、各种信息效据库和信息技术的应用，大大提升了研究水平；同时，制药企业为了争取国际市场，投入大且资金用于新药研究和开发(R%D)，新药品种不断增加，促进了医药工业快速发展。 A. 传统化学制药 首先回顾一下化学制药的发展历程。l9世纪末，化学工业的兴起，Ehrlich化学治疗概念的建立，为本世纪初化学药物的合成和进展奠定了基础。例如早期的含锑、砷的有机药物用于治疗锥虫病、阿米巴病和梅毒等。随着1940年woods和FildeS抗代谢学说的建立，不仅阐明抗菌药物的作用机理，也为寻找新药开拓了新的途径。药物结构与生物活性关系的研究也随之开展，为创制新药和先导物提供了重要依据。进人50年代后，新药数量不及初阶段，药物在机体内的作用机理和代谢变化逐步得到阐明，导致联系生理、生化效应和针对病因寻找新药，改进了单纯从药物的显效基团或基本结构寻找新药的方法。70年代迄今，人们对药物