环糊精包合技术的研究进展及其在药剂学上的应用.doc

环糊精包合技术的研究进展及其在药剂学上的应用 张智琪1，孙美丽2，王龙娟3，任韡4 （1.解放军总医院南楼药房，北京 100853； 2. 广东药学院药物研究所/广东省药物新剂型重点实验室，广东广州510006； 3．滁州市食品药品检验所，滁州 239000 ； 4.解放军总医院药检室，北京 100853） 基金项目：××××××××,No. ××××××; ××××××××,No. 作者姓名：姓名,学历， 职称。研究方向：××。Tel：××;E-mail: 作者单位：① 邮编 省名城市，单位名称科室；② 邮编 省名城市，单位名称科室 收稿日期 修回日期 本文编辑 摘 要精简，按投稿要求控制字数 近年来，包合技术日臻成熟，引起了各领域研究人员的重视，并且已经取得了许多成就。包合技术是指一种分子全部或部分被包藏在另一种分子的空穴结构内形成包合物的技术。具有包合作用的外层分子称为主分子，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子。药物作为客分子经过包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可微粉化，可以防止挥发性成分的挥发，掩盖药物的不良味道或气味，降低药物的刺激性和毒副作用，调节释药速度，提高药物的生物利用度，等等。包合材料众多，有环糊精及其衍生物、尿素、胆酸、葡聚糖凝胶、纤维素、淀粉等,制剂中常用环糊精及其衍生物。自从包合技术引入药剂研究领域后，以其诸多优点越来越受到药剂工作者的青睐[[] 陆彬. 药物新剂型与新技术[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2005: 26 ]。本文在阅读大量文献基础上，总结出环糊精包合技术研究进展状况及其在药剂学上的应用，以便为药学工作者在此项技术上的研究提供参考。 【关键词】包合技术；应用；研究进展 Abstract In recent years，clathration technology is increasingly mature,which has captured the attention of researchers from all fields and made great achievements. clathration technology means a technology of a molecular of all or a part is wrapped by another molecula’s hole, then become a closure thing. The outer molecule that can clathration能否作为动词使用？ is called host molecule. The micromolecule existing in the space of major molecule is called guest molecule. Medicine, as guest molecule can get stronger dissolving degrees and improved stability after being clathration. Liquid medicine cam be miconized. It can prevent volatile elements from volatilizing, hide unpleasant odor of the medicine, reduce acrimony and toxic and side-effect of the medicine, adjust releasing speed of the medicine, raise bioavailability and so on. There are many clathration materials, such as cyclodextrin and its derivative, carbamide, cholalic acid, sephadex, cellulose, cellulose, starch, and cyclodextrin normally used in preparation. Since clathration technology is brought into cyclodextrin research field, it has been in good graces because of its various advantages. This article summarized the research progress of clathration technology of cyclodextrin and its application in preparation. This areticle aimed to take effect in this field. [key words] clathration technology，application, research progress 1.环糊精的结构和性质此段可简化，可重点介绍近年来研究比较多或新型CD衍生物。 环糊精（CD）系经淀粉酶解环合后得到的由6～12个葡萄糖分子连结而成的环状低聚糖化合物，常见的CD为α-CD，β-CD，γ-CD三种类型，目前国内外应用较多的为β-CD。β-CD空间构型为上宽下窄中空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH）位于环筒窄边处，仲羟基（2-、3-OH）位于宽边处[[] 郭圣荣, 高急君. 环糊精及其对提高药物溶解度和稳定性的研究发展[J]. 中国医药工业杂志, 1998, 29(6): 281-286. ]，结构如图1所示。环筒外部分布的这些羟基为亲水性，内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水亲油性空腔。由于这种特殊结构，β-CD作为主体，能将大小和形状适合的疏水性药物分子或官能团作为客体分子嵌入其筒状空腔中而形成一种单分子包合物，所以也称其为“分子微囊”或“超微囊”。 CD对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸，对碱、热和机械作用都相当稳定，是一种良好的天然或合成包合材料。动物及人体研究表明，环糊精具有生物相容性、不引起免疫反应、低毒性且能增加药物的稳定性的作用[[] Davis M E, Brewster M E. Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and future[J].Nat Rev Drug Discov, 2004, 3(12): 1023-1035. ]。 但是天然CD在水中和有机溶剂中的溶解度都较小，对所能包含的分子大小有所限制，且显示出一定的肾毒性。因此基于对溶解度、易包合性和用药安全方面的考虑，人们对其结构进行修饰得到一系列CD衍生物，尤其是β环糊精的衍生物研究较为深入（表1）。 这也为CD的开发和利用带来了更为广阔的前景。 图1. β-CD的结构示意图 表1.各种环糊精一般性质的比较β-环糊精及其衍生物的特点这些都是比较常知的知识，不必要详细列出，可在此段重点描述一些新型的CD衍生物如磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)的理化性质。 β-CD 7 973 1135 0.70-0.80nm 0.70-0.80nm 34.60nm3 +162.5° 18.5 棱柱状 类型 取代基 应用 亲水型环糊精衍生物 短链烷基、羟烷基、葡萄糖或麦芽糖等支链 增加难溶性药物的溶解度，提高生物利用度。 疏水型环糊精衍生物 酰基、长链烷基 控制疏水性药物的释放， 离子化环糊精衍生物 羧基、硫酸酯型、磺烷基醚型 离子型药物的强增溶剂 两亲型环糊精衍生物 同时含有亲水、疏水性基团 新型制剂 2. CD包合物常用制备方法请重点突出近年来制备方法有何改进或创新，也可增加一些最新的应用案例，给读者以启示 CD包合物制备方法比较多，没每一种方法都有各自的优缺点，因此在实际的研究与应用当中，应该根据主客分子的性质及实验条件选择合适的制备方法。常用的制备方法有以下几种: 2.1饱和水溶液法（重结晶和共沉淀法） 将CD制成饱和水溶液，加入客分子药物（对于在水中不溶的药物，可以加入少量适当的溶剂进行溶解），不断进行搅拌直到析出沉淀为止。将析出的固体包合物进行过滤，根据客分子的性质，用适当的溶剂洗去固体表面的残留药物，干燥，即得稳定的包合物。本法常应用于实验当中。罗德全[[] 罗德全. 饱和水溶液法制备莪术油β-环糊精包合物[J]. 黑龙江科技信息,2008(11). ]通过正交试验得筛选出用饱和水溶液法制备莪术油β-环糊精包合物的最佳工艺，得出的结果结论是饱和水溶液法相对于研磨法来说制备工艺复杂,莪术油β-环糊精包合物油的包合率受β-环糊精与油的比例、温度、搅拌时间的影响。 2.2超声波法 将CD制成饱和水溶液，加入客分子药物进行溶解，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，选择适当的强度，在适当的时间内进行超声，代替搅拌力，将析出的沉淀如2.1法处理得包合物。本法较2.1法节省时间，收率较高。靳学远[[]靳学远， 刘红，秦霞. 番茄红素β-环糊精包合物的超声制备及稳定性研究.[J].食品科学，2011（2）.? ]等以饱和率为指标采用超声法制备番茄红素β-环糊精包合物,并对其稳定性进行研究，得出超声法制备番茄红素β-环糊精包合物是一种适宜的提高番茄红素的稳定性的方法。 2.3研磨法 将CD用2～5倍量的水研匀，加入客分子化合物（难溶于水的先溶于少量有机溶剂中），置于研磨机中混合，研磨成糊状，低温干燥后用适当溶剂洗净、干燥即得。 固相络合法Cetin, E.O.等人将阿苯达唑同β-环糊精直接研磨压片， 相溶解度试验表明主药溶解度随着环糊精量的增加而提高，体外溶出试验表明其溶出速率较原料药快。（ Cetin, E. O., D. Ilem, et al. (2011). "Correlation and in vitro studies on radioactive and nonradioactive albendazole-sharp-cyclodextrin complex tablets." Die Pharmazie - An International Journal of Pharmaceutical Sciences 66(9): 672-676）(Cetin, Ilem et al. 2011_ENREF_1) 2.4 酸碱中和法 该法是将药物溶于碱性溶液中，再与含有环糊精的水溶液混合，直至达到平衡析出沉淀，即得包合物。E. Moore等采用一定浓度的环糊精溶液中和溶有酸性药物的三乙醇胺溶液，过滤后，挥发水分得包合物。结果表明环糊精通过提高酸性药物的溶解度来提高药物在片中的溶出度。 E. Moore, R. Bergamo, and R. Casella Direct.“Compression Tablets Containing a Series of Four β-Cyclodextrin Complexes Formed by Neutralizing an Acidic Drug” Drug Development and Industrial Pharmacy 2000,26(12), 1259-1270 2.5溶剂挥发法 将环糊精和药物分别溶于两种可以互溶的混合溶剂中或者能将两者溶解的溶剂中得澄清溶液，真空干燥去除溶剂得粉末状包合物。Yadav, V. R.等将环糊精和姜黄素按照一定比例溶于乙醇中，得澄清溶液，室温干燥制得包合物。按照此法制备了HP-β-环糊精、甲基化β-环糊精姜黄素包合物，体内外试验